7-ACA反应结晶过程研究

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7-氨基头孢霉烷酸(7-amino-cephalsporanic acid),简称7-ACA,是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核。随着我国人民水平和用药水平的提高,由7-ACA制备的头孢菌素类抗生素药物的需求量将不断上涨,因此,7-ACA在我国医药行业的地位十分重要。但是我国7-ACA生产存在很多问题,结晶工艺是决定其产品质量的关键步骤,所以本文对7-ACA的反应结晶过程进行了系统的研究。本文首先实验测定了7-ACA结晶热力学数据和粘度、密度、电离平衡常数等必要的基本物性数据。用失重法测定了不同温度不同pH时7-ACA溶解度数据,实验结果表明对于7-ACA这类两性物质,改变溶液pH,溶解度显著变化。然后用经验公式计算出不同pH时7-ACA溶解度数据,与实验值相比较,结果吻合较好。溶液中正离子、负离子和两性离子共存,在等电点处溶解度最小,离子的主要存在形式是两性离子,当pH小于和大于等电点时溶解度都显著增加,溶液重的正离子和负离子分别占优势,并用实验数据回归并计算出低pH值和高pH值时正负离子的活度系数。用激光法测定了7-ACA的超溶解度,得到了7-ACA的酸性介稳区。以上数据的测定为结晶器设计提供基本了参数和依据。结晶动力学数据是结晶器设计的重要参数。本文采用间歇动态法测定了7-ACA在酸性条件下的结晶动力学,并采用分级模型回归出实验结果,建立了7-ACA成核、生长和聚结的动力学模型。本文还通过目测法测定了7-ACA的酸性诱导期,得到了诱导期和过饱和度比的关系曲线,并估算出固液表面张力和晶体成核指数。通过实验研究,利用粒度分布、电镜照片和收率等指标对7-ACA结晶过程中的溶解过程、脱色过程、酸碱流加速率、温度、搅拌速率、晶种的加入、过滤以及干燥过程进行了优化。以粉末衍射实验数据为基础,对7-ACA晶体结构进行了指标化并确定了其晶胞参数。
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