【摘 要】
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急性髓样白血病(AML)是由造血祖细胞在骨髓和血液中快速异常增殖,导致功能异常的白细胞聚集为特征的造血系统的恶行肿瘤。研究表明,大部分的AML患者存在潜在的基因突变。约25%的AML患者在FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)近膜结构域发生了内部串联重复突变FLT3-ITD,且该突变常与不良的临床结果相关。因此FLT3-ITD是一个具有前景的AML治疗的靶点。2009年A
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急性髓样白血病(AML)是由造血祖细胞在骨髓和血液中快速异常增殖,导致功能异常的白细胞聚集为特征的造血系统的恶行肿瘤。研究表明,大部分的AML患者存在潜在的基因突变。约25%的AML患者在FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)近膜结构域发生了内部串联重复突变FLT3-ITD,且该突变常与不良的临床结果相关。因此FLT3-ITD是一个具有前景的AML治疗的靶点。2009年Ambit公司发现了一类具有二芳基脲结构的化合物可以作为强效且具有选择性的FLT3抑制剂,基于此报道,本课题设计并合成了一类具有三氮唑脲结构的新型FLT3抑制剂。该类型的许多化合物对Ba F3-FLT3-ITD细胞和FLT3-ITD阳性AML细胞MV4-11表现出较强的活性。构效关系研究表明,化合物CQ032对MV4-11和Ba F3-FLT3-ITD细胞表现出最强的抗增殖活性。CQ032对U937和HL60等FLT3 wt细胞表现出高选择性以及对468种激酶表现出良好的选择性。抑制作用机制表明CQ032剂量依赖性抑制FLT3及其下游信号通路蛋白的磷酸化,诱导MV4-11细胞周期G0/G1阻滞和凋亡。体内实验表明,化合物CQ032显示出良好的药代动力学性质(F=35.81%)和很强的体内移植瘤抗增殖活性。CQ032有望成为FLT3-ITD阳性AML治疗的候选分子。与此同时,我们报道了一种新颖而简单的Boulton-Katritzky类型的重排反应。在碱性条件下1-(异恶唑-3-基)-3-芳基脲可转化为5-(2-氧代烷基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。重排产物可通过3-氨基异噁唑与苯基异氰酸酯一锅法快速合成。延长反应时间,重排产物侧链将发生进一步的氧化。
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