【摘 要】
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抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一类以心境抑郁,兴趣减退为主要临床表现的精神障碍疾病。其病因机制不清,具有高发病率、高复发率及高自杀率等特点。据世界卫生组织统计,全世界约有2.8亿人受到抑郁症的困扰,抑郁症已成为了一种全球性健康危机。但是临床抗抑郁药普遍存在价格高、易产生耐药性、不良反应严重、停药后易复发等问题。中药复方因其独特优势和对抑郁症的显著治疗效果得到
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抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一类以心境抑郁,兴趣减退为主要临床表现的精神障碍疾病。其病因机制不清,具有高发病率、高复发率及高自杀率等特点。据世界卫生组织统计,全世界约有2.8亿人受到抑郁症的困扰,抑郁症已成为了一种全球性健康危机。但是临床抗抑郁药普遍存在价格高、易产生耐药性、不良反应严重、停药后易复发等问题。中药复方因其独特优势和对抑郁症的显著治疗效果得到了广泛关注。中医经典名方“开心散”最早记载于唐代孙思邈所著的《备急千金要方》,是治疗情志病的著名方剂,在临床中作为治疗情志病的基础方剂广泛应用,但其作用机制尚不十分清晰。目的:1.基于网络药理学方法预测开心散抗抑郁的作用机制。2.探讨开心散对皮质酮损伤的PC12细胞的线粒体功能保护作用及分子机制研究,为阐明中药抗抑郁作用靶点提供理论参考。方法:1.采用UPLC-Q-TOF-MS技术对开心散的化学成分进行分析。采集开心散的质谱数据,用UNIFI 1.9.4软件结合数据库对经典方开心散的化学成分进行分析鉴定。2.采用网络药理学的研究方法,通过结合TCMSP数据库以及开心散质谱结果,预测开心散的化学成分及其作用靶点,通过检索Gene Cards、TTD和OMIM数据库获得抑郁症相关的疾病作用靶点,将复方靶点与疾病靶点取交集,得到开心散作用于抑郁症的潜在靶点。利用Cytoscape构建“开心散-活性成分-靶点-抑郁症”网络。利用Metascape对核心靶点进行GO功能、KEGG通路富集分析,预测开心散抗抑郁的潜在机制及相关的信号通路。3.实验采用PC12细胞,给与皮质酮（400μM）进行损伤干预,模拟构建抑郁症病理状态下神经元损伤的模型。通过MTT检测细胞活性来评价开心散对皮质酮损伤细胞的保护作用;通过电镜观察线粒体结构的变化;通过JC-1检测线粒体膜电位的变化;通过检测ROS水平评价线粒体氧化应激功能。通过RNAseq从生物信息学层面分析开心散预保护PC12细胞的潜在机制。在分子水平,通过免疫印迹实验检测SIRT1、PGC-1α、NRF 1、NRF 2、TFAM的变化。结果:1.质谱结果显示开心散中的豆甾醇、山奈酚、β-谷甾醇、8-异戊烯-山甘醇、桉叶油醇等有效成分可能协同作用于抑郁症靶点,从而发挥抗抑郁的作用。2.网络药理学结果提示开心散作用于抑郁症的预测靶点共有66个。根据KEGG、GO功能富集分析,开心散可能通过作用于钙信号通路、cGMP-PKG信号通路等与线粒体功能相关通路发挥抗抑郁作用。3.在皮质酮损伤的PC12细胞中,开心散可提升细胞存活率。能够改善皮质酮损伤引起的线粒体形态异常以及数量减少、增加线粒体ATP生成、改善膜电位降低、减少ROS累积,从而发挥保护PC12细胞的作用。4.通过对RNA-seq检测中发现的差异基因进行富集分析发现,开心散可能通过调节线粒体功能发挥保护作用。蛋白印迹检测皮质酮损伤组中线粒体生物合成相关通路SIRT 1、PGC-1α、NRF1、NRF 2和T FAM蛋白的表达水平下调,而开心散组的蛋白表达水平上调。提示,开心散可能通过影响SIRT1/PGC-1α相关通路发挥保护作用。结论:1.UPLC-Q-TOF-MS技术结合网络药理学方法发现开心散发挥治疗抑郁症的作用可能与线粒体能量代谢过程相关,可能通过氧化还原等途径调节线粒体功能发挥保护作用。2.体外实验证实开心散能够保护皮质酮损伤的PC12细胞,改善线粒体功能。线粒体保护作用的发挥可能与调控SIRT1/PGC-1α通路有关。
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