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研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,超过90%的AD患者合并有不同程度的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD）,BPSD在病患个体间的临床表现有较大的异质性,包括:精神运动性兴奋、心境障碍（如焦虑、抑郁和淡漠）和精神症状（如妄想和幻觉）等,是AD患者住院的首位原因,但是BPSD症状的发生发展机制尚不明确,针对性的药物更是匮乏。研究表明,5-羟色胺神经递质（5-hydroxytryptamine,5-HT）系统的紊乱与部分BPSD症状的发生发展有关,并且选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）已经用于临床上抗抑郁的治疗,但5-HT系统与AD患者BPSD症状的联系和作用机制仍然未知。目前已经发现的5-HT受体（5-HTRs）有14个家族共27个亚型,其介导的生物学功能各不相同。因此,本研究旨在探索5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR6和5-HTR7 5个关键亚型与AD+BPSD症状发生发展及严重程度的相关性和可能的作用机制。研究目的本研究确定APP/PS1小鼠为可用的AD+BPSD动物模型,并细致梳理了5个5-HTRs与BPSD发生发展对应的时间和空间关系,确定5-HTRs与AD+BPSD的生物学联系及相关分子病理机制。研究方法本研究分别在动物模型和细胞模型上完成。首先以APP/PS1双转基因小鼠为动物模型,选取3和12月龄小鼠完成如下研究:1)使用旷场、高架十字迷宫、水迷宫和条件恐惧的行为学实验检测小鼠是否存在BPSD样行为;2)用硫磺素T荧光染色检测APP/PS1小鼠海马脑区中Aβ斑块的表达;3)用Western Blot从蛋白水平检测APP/PS1小鼠海马、前额叶皮质、颞叶和杏仁核脑区中5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR6和5-HTR7 5个5-HTR亚型蛋白表达的变化。然后利用AD细胞模型中系统研究5-HTRs的病理变化:1)用外源性Aβ25-35感染SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞构建AD细胞模型;2)检测细胞中5-HTRs表达变化以确定Aβ对各5-HTR亚型蛋白表达的影响。研究结果1)在3月龄的AD小鼠实验中,行为上出现了空间记忆缺陷,而未出现其他BPSD样行为的异常。5-HTRs的蛋白表达上,颞叶脑区5-HTR6蛋白表达的增加,其他脑区的5-HTRs各亚型蛋白表达均未出现明显异常;2)在12月龄的APP/PS1小鼠行为实验中,AD小鼠表现出空间记忆损伤、焦虑情绪以及学习能力障碍,提示有BPSD样行为异常,并且脑组织出现Aβ斑块,5-HTRs也出现了不同亚型的表达差异,其中5-HTR6的表达在海马脑区显著降低,5-HTR2A、5-HTR6杏仁核的表达显著降低;3)对5-HT转运体（SERT）进行检测,发现在海马脑区中SERT的表达显著降低;4)在SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞系的检测中发现,在Aβ诱导下5-HTR6的表达显著降低。结论不同5-HTR亚型在AD小鼠不同脑区和不同时间点异常表达,伴随BPSD的发生,在时间与空间上交叉错综影响,5-HTRs可能与AD+BPSD症状发生发展存在潜在的对应关系。