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背景在过去十年中,抗血管形成治疗已广泛应用于临床,贝伐珠单抗(bevacizumab,BEV)为新型抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的人源化单克隆抗体,通过选择性与VEGF结合,阻止VEGF与其受体的结合,阻断下游信号通道,起到抗新生血管形成的作用,进而抑制肿瘤生长。蛋白尿是贝伐珠单抗不良反应之一,可导致抗血管形成治疗中断或延迟,严重蛋白尿患者则需要永久停止抗血管生成治疗,严重影响临床疗效。多项研究表明雷公藤多苷片(Tripterysium wilfordii polyglucoside,TWP)可以通过保护足细胞改善糖尿病肾病的蛋白尿,在中-重度蛋白尿的治疗中,发挥独特优势,具有作用时间短、起效速度快、持续有效等特点。本研究观察TWP对贝伐珠单抗诱导小鼠肾损伤的保护作用并探讨其作用机制。目的研究血管形成抑制剂之一贝伐珠单抗诱导小鼠蛋白尿的形成机制,探索雷公藤对贝伐珠单抗诱导的小鼠蛋白尿的干预作用及可能作用机制。方法30只健康清洁级小鼠分为5组:Control组、BEV组(贝伐珠单抗60mg/kg·w-1i.v)、BEV+TWP1(BEV 60mg/kg·w-1 i.v+TWP 4mg/kg/d-1)、BEV+TWP2(BEV60mg/kg·w-1 i.v+TWP 8mg/kg/d-1)、BEV+TWP3(BEV 60mg/kg·w-1 i.v+TWP16mg/kg/d-1),Control组给予尾静脉注射相同体积的生理盐水。4周末收集小鼠24-h尿液,检测尿蛋白总量;收集小鼠血液标本,检测血液中血肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等生化指标。最后处死小鼠,留取肾组织,HE染色方法检测肾组织病理变化,电镜方法检测足细胞超微结构,免疫组化、Western blot方法检测肾组织VEGF、podocin、nephrin蛋白表达,quantitative PCR方法检测VEGF m RNA、podocin m RNA、nephrin m RNA表达;结果BEV组24-h尿蛋白量显著高于Control组;与BEV组比较,BEV+TWP2、BEV-TWP3组24-h尿蛋白量明显减少,差异有统计学意义(P<0.01);BEV+TWP1 24-h尿蛋白量无明显差异。5组AST、ALT、BUN、GREA无明显差异(P>0.05)。肾组织病理变化:Control组小鼠肾组织结构正常;BEV+TWP1组未见明显病理改变;BEV组小鼠肾小球内皮细胞萎缩,呈空泡状结构改变;BEV+TWP2、BEV-TWP3组肾小球结构较BEV组明显改善。电镜下观察到Control组小鼠肾组织呈正常结构足细胞,而BEV组足细胞广泛融合;BEV+TWP2、BEV-TWP3组小鼠足细胞较BEV组有明显改善。免疫组化结果显示Control组、BEV+TWP2、BEV-TWP3组小鼠肾组织VEGF的表达呈中、强阳性,BEV组小鼠呈弱阳性或阴性;在VEGF、nephrin、podocin蛋白及m RNA表达量方面,BEV组较Control组显著下降,BEV+TWP2、BEV-TWP3较BEV组明显升高,差异有统计学意义(P<0.01);BEV+TWP1组无明显差异(P>0.05)。结论贝伐珠单抗下调VEGF、nephrin、podocin蛋白及m RNA表达,从而损伤肾小球滤过膜,导致蛋白尿。而雷公藤多苷片具有促进足细胞修复、减少蛋白尿的作用,其部分机制可能与提高VEGF、nephrin、podocin蛋白及m RNA表达量有关。