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微生物天然产物(Microbial natural products)是发掘新抗生素的的重要源泉,对人类的健康和生活起着至关重要的作用。然而,随着耐药性病原菌在临床治疗中的不断扩散,寻找具有抗菌活性的新结构微生物天然产物变的更为迫切。微生物所产的活性代谢产物中,有很大一部分是放线菌次生代谢产物。如从灰色链霉菌(Streptomyces griseus)中发现的链霉素(1952年获诺贝尔生理学奖),是继青霉素之后第二种应用于临床的抗生素,结束了肺结核病人无药可医的悲惨历史。本论文的研究内容主要是对放线菌Dactylosporangium aurantiacum subsp.hamdenensis NRRL 18085(台勾霉素生产菌)卤化酶基因tiaM缺失突变株次生代谢产物进行研究,从其发酵产物中发现了一系列不含卤素的台勾霉素结构类似物并进行了抗菌活性评价,同时对19株中国南海来源的放线菌进行了抗菌活性筛选并选取一株具有良好抗菌活性的放线菌Micromonospora sp.SCSIO 07395进行了初步的化学成分研究,以期从中发现新的活性化合物。第一章主要是对台勾霉素基因簇中Tia M卤化酶基因缺失突变株次生代谢产物进行研究。本研究组肖毅博士后对台勾霉素的生物合成途径进行了深入研究,对台勾霉素生产菌指孢囊菌NRRL18085进行了一系列的基因敲除实验,共获得了23个基因缺失突变株。本章选取台勾霉素基因簇中TiaM卤化酶基因缺失突变株TCM50进行研究,采用YMS培养基对突变株进行放大培养,通过硅胶柱层析、pTLC、semi-HPLC等色谱分离技术对其发酵产物进行分离纯化,采集所得化合物的红外、紫外光谱、质谱、NMR等数据并分析后鉴定其结构。共分离鉴定16个化合物,其中12个为新化合物。分别为11个新的tiacumicins类化合物(2-12),1个新的大环内酯类化合物(13),3个已知tiacumicins类化合物(1、14和15)和1个吲哚-3-甲醛(16)。分离到的tiacumicins类化合物在末端Orsellinic acid和Homo-orsellinic acid部分均没有氯原子取代,再一次证实了TiaM卤化酶在台勾霉素生物合成途径中的功能。测定Tiacumicin B以及化合物1和12个新化合物的抗菌活性并进行比较。其结果明确的显示化合物1、2、3、5、6、7、8、9和10依然保留了不同程度的抗菌活性。构效关系分析表明,台勾霉素B苯环上氯原子不是活性必需基团;苯环上取代的脂肪链长度影响活性,为活性必需基团;18元内酯环上碳18位羟基为活性必需基团,丢失或者氧化为酮都会造成活性降低;化合物左侧糖(6-甲基-D-鼠李糖)C-5位羟基酯化后活性提升,参与酯化的酰基链长影响活性;化合物右侧糖(2-氧甲基-D-鼠李糖)C-4位羟基与Orsellinic acid和Homo-orsellinic acid酯化后活性提升。第二章主要是对19株海洋来源放线菌进行抗菌活性筛选。海洋来源的放线菌在长期的演变过程中,为了适应高压、黑暗、高盐、高(低)温和寡营养等严酷的海洋环境,进化出独特的代谢途径及生理功能,研究海洋来源放线菌次生代谢产物提高了发现新颖抗菌活性化合物的可能性。本章实验主要是对海洋来源放线菌进行生物活性和化学筛选,采用三种不同培养基对其发酵产物丁酮萃取物进行检测分析,并对其粗提物进行抗菌活性及卤虫致死性评价。通过对比,选择代谢产物相对丰富且具有生物活性的菌株进行研究。第三章主要是对筛选出的海洋来源放线菌SCSIO 07395的次生代谢产物进行研究。对该菌株使用1号培养基进行放大发酵培养,通过硅胶柱层析、凝胶柱层析、semi-HPLC等色谱分离技术对其发酵产物进行分离纯化,从中分离得到三个化合物,包括次黄嘌呤(17)、丁二酸(18)和尿苷(19),其中丁二酸和尿苷是混合物,其比例约为3.5:1。进一步利用活性追踪法发现该菌株所产的抗菌活性成分可能为Avilamicin类化合物,需要进一步研究。最后,对从近几年来海洋放线菌中分离得到的化合物进行综述。