【摘 要】
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癌症是全世界范围内的主要死亡原因和阻碍人类延长预期寿命的重要因素之一,已经成为威胁人类生命健康的第一大杀手。蛋白激酶是人类基因组编码的最大的基因家族之一,在真核细胞的几乎所有主要通路,包括细胞分裂、细胞死亡、生长、分化和记忆,都发挥着关键的调控作用。蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化过程的酶,在癌基因对抑癌基因失活的激活过程中起了重要的作用。很多激酶作为药靶的癌症治疗药物已获得FDA批准,但是很大一部分潜
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癌症是全世界范围内的主要死亡原因和阻碍人类延长预期寿命的重要因素之一,已经成为威胁人类生命健康的第一大杀手。蛋白激酶是人类基因组编码的最大的基因家族之一,在真核细胞的几乎所有主要通路,包括细胞分裂、细胞死亡、生长、分化和记忆,都发挥着关键的调控作用。蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化过程的酶,在癌基因对抑癌基因失活的激活过程中起了重要的作用。很多激酶作为药靶的癌症治疗药物已获得FDA批准,但是很大一部分潜在功能尚未得到研究证实。本文主要以蛋白激酶催化亚单位β(PRKACB)为研究目标,通过生物信息学的手段探究其在多种癌症,尤其是结直肠癌中的潜在功能。1.为了探究PRKACB在结直肠癌(CRC)患者中的预后价值,并研究其在癌变过程中的功能,主要通过GEO,TCGA和Oncomine数据库评估CRC肿瘤中PRKACB的表达,并基于TCGA谱进行生存分析,分析其预后价值并研究其潜在功能。结果显示,PRKACB在7个GEO系列(GSE110225,GSE32323,GSE44076,GSE9348,GSE41328,GSE21510,GSE68468)和TCGA数据库的CRC患者肿瘤组织中均呈现低表达;荟萃分析显示,与正常组织相比,PRKACB在肿瘤组织中显著下调;KaplanMeier分析表明,PRKACB下调与CRC患者较差的无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)均显著相关。亚组分析表明,PRKACB低表达与患者1年,3年和5年OS较差相关。此外,在男性,白人和非粘液性腺癌患者中,PRKACB下调对OS的预后价值更为显著。结果表明,PRKACB是一种新型的生物标志物,可能为结直肠癌治疗的潜在靶点。2.基于人类蛋白图谱数据库HPA从蛋白质翻译水平探究了PRKACB在细胞、组织器官及血液中的表达水平。在HPA数据库中检索“PRKACB”,分别在“TISSUE”、“CELL TYPE”、“PATHOLOGY”、“BLOOD”、“CELL”五个模块对PRKACB进行综合分析。结果显示,PRKACB在脑组织中表达最高,具有较强的组织特异性(脑组织高富集),但是血液细胞特异性较低。单细胞聚类分析显示,正常结肠、直肠组织细胞均具有明显的多样性,分别被聚类为16个和12个不同的亚群,PRKACB不同亚群中的表达水平具有一定的差异性。质谱分析结果表明,PRKACB属于细胞内蛋白,但在血浆中检测到PRKACB浓度为1.5μg/L,可能是细胞内PRKACB蛋白的生理性外泄。PRKACB亚细胞定位显示,PRKACB主要存在于细胞溶质和细胞动力学桥。免疫组化结果显示,在1位直肠腺癌患者肿瘤组织中PRKACB的表达水平明显低于正常组织的表达水平。结果表明,PRKACB在人体正常的结直肠组织中具有重要的生理功能,一旦PRKACB的表达水平出现异常,可能会导致CRC的发生。3.基于TCGA公共数据库中大量的临床数据对PRKACB进行了泛癌分析,包括PRKACB基因表达差异,生存预后分析,基因突变状况,蛋白质磷酸化水平,免疫浸润分析以及PRKACB相关基因的生物学功能分析等,结果表明,PRKACB在大多数肿瘤组织中低表达,仅在少数肿瘤组织中较高表达,PRKACB在不同的肿瘤组织中扮演着完全不同的角色(高表达或低表达),PRKACB表达异常是多种肿瘤发生或患者预后较差的重要标志。结论:PRKACB是一种新型的生物标志物,可能为结直肠癌治疗的潜在靶点,PRKACB在人体正常组织、血液和细胞中具有重要生理功能,PRKACB表达水平出现异常可能是多种肿瘤发生或者预后较差的重要标志。
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