背景:糖尿病肾病是糖尿病的严重慢性并发症之一,也是目前引起我国慢性肾脏疾病的首要病因。近年来,糖尿病肾病的发病率和死亡率逐年增加,在影响人们的生活水平的同时,给社会的发展也带来了巨大的压力。而现今针对糖尿病肾病的治疗,即便是多因素共同干预,仍不能达到理想的结果。二肽基肽酶-4抑制剂利格列汀自上市以来便颇受关注,近年来的研究发现,利格列汀在控制血糖的同时,能够对肾脏起到保护作用,并且这种作用不单纯依赖于血糖的改善,但目前关于利格列汀保护肾脏的机制尚不十分明确。目的:通过观察利格列汀对糖尿病肾病患者尿蛋白、高迁移率族蛋白B1及晚期糖基化终末产物受体水平的影响,推测其在保护肾脏方面的作用并阐述其可能机制,为糖尿病肾病的治疗提供新的方法和理论依据。方法:1.收集2015.10~2016.02就诊于吉林大学第二医院内分泌科的诊断为2型糖尿病且合并糖尿病肾病(微量白蛋白尿期,即24小时尿白蛋白定量:30~300mg/24h)的患者共160例,经吉林大学第二医院伦理委员会批准并签署知情同意书。入组标准:(1)符合1999年世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断(空腹血糖≥7.0mmol/L和/或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L)及分型标准,且24小时尿白蛋白定量:30~300mg/24h;(2)糖尿病病程:5~10年,糖化血红蛋白:6.5~10.0%;(3)尿微量白蛋白/肌酐比值:30~300mg/g Cr(半年内复查,3次中至少2次满足),且血肌酐<73mmol/L;(4)肾小球滤过率≥60ml/min/1.73m~2;(5)眼底照相证实合并糖尿病视网膜病变;(6)稳定的胰岛素治疗背景>6个月,可联合应用口服降糖药(除胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂);(7)合并高血压,并接受稳定剂量ACEI/ARB类降压药治疗≥4周,可联合应用其他种类降压药。排除标准:(1)其他类型糖尿病;(2)处于妊娠期、哺乳期的女性;(3)合并严重感染;(4)严重心、肝功能不全;(5)合并糖尿病急性并发症;(6)近期(1个月内)服用肾毒性药物;(7)合并泌尿系统疾病。2.入组患者随机分为2组,即利格列汀组(n=80)和对照组(n=80),采集患者一般信息,包括性别、年龄、身高、体重、体重指数、收缩压及舒张压等。留取血样检测入组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,采用酶联免疫吸附反应检测各组血清中高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体的浓度;留取尿样采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白浓度,采用肌氨酸氧化酶法测定尿肌酐浓度,计算两者比值即为尿微量白蛋白/肌酐比值。3.利格列汀组在原有降糖方案的基础上给予利格列汀片(5mg/日)治疗,而对照组继续原有方案,期间根据两组患者血糖、血压水平,及时调整相关药物剂量,同时定期检测肝、肾功等血生化指标。随访第3、6个月再次检测两组患者观察指标,包括:空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿微量白蛋白/肌酐比值、高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体等。结果:1.共纳入研究对象160例,其中利格列汀组80例,男性39例,年龄(57.62±9.51)岁,女性41例,年龄(59.40±10.61)岁;对照组80例,男性42例,年龄(57.45±9.81)岁,女性38例,年龄(60.25±9.02)岁。两组间一般资料、相关治疗背景及观察指标在基线时无统计学差异(P>0.05)。2.随访两组3个月时,与基线相比,利格列汀组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体浓度显著下降,有统计学意义(P<0.001);对照组观察指标变化无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比较,利格列汀组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体浓度下降,并有统计学意义(P<0.001),其他指标两组对比无统计学意义(P>0.05)。3.随访两组6个月时,与基线相比,利格列汀组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体浓度显著下降,有统计学意义(P<0.001);对照组尿微量白蛋白/肌酐比值也明显下降,有统计学意义(P<0.001),其他指标较基线无统计学意义(P>0.05)。与随访3个月时相比,利格列汀组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体浓度明显下降,有统计学意义(P<0.001);对照组尿微量白蛋白/肌酐比值下降,有统计学意义(P<0.001),其他观察指标无统计学意义(P>0.05)。随访6个月时,利格列汀组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体浓度较对照组下降,有统计学意义(P<0.001)。4.将利格列汀组分别按照收缩压、糖化血红蛋白基线的平均值分为两个亚组,各亚组随访6个月时尿微量白蛋白/肌酐比值较基线均明显下降,有统计学意义(P<0.001),各亚组组间比较无统计学差异(P>0.05)。5.将利格列汀组分别按照随访6个月后收缩压、糖化血红蛋白较基线下降的幅度分为多个亚组,随访6个月时各亚组尿微量白蛋白/肌酐比值较基线明显下降,有统计学意义(P<0.001),各亚组组间比较无统计学差异(P>0.05)。结论:1.在使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的基础上,联用利格列汀可以显著降低糖尿病肾病患者尿微量白蛋白/肌酐比值,且不依赖于血糖、血压的水平。2.在使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的基础上,联用利格列汀可以显著降低糖尿病肾病患者血清中高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体的浓度,推测利格列汀保护肾脏的作用可能与此有关。