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肝细胞癌(简称肝癌)是全球第五位的癌症和第三个最常见肿瘤相关死亡的原因。手术治疗仍然是目前肝癌最有效的治疗方法,但肝癌切除术或肝移植术后肿瘤的复发和转移是肝癌病人预后差的主要原因。为此,建立大鼠具有转移能力的肝癌模型对于进一步研究肝癌的复发、转移的机制和治疗是非常重要的。当前,尽管移植性肝癌模型和裸鼠肝癌模型发展迅速,具有造模时间短、易成功、肿瘤位置易控制等优点,但诱发性大鼠肝癌模型因能较好地模仿人肝癌过程仍是现在肝癌研究中应用的最为广泛的动物模型。最常使用化学诱导药物是亚硝胺类的二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN),然而DEN诱导的鼠肝细胞癌多为EdmondsonⅠ级和Ⅱ级,转移率很低,与人肝癌转移复发率较高的情况不甚符合。国外学者研究了用DEN和N-亚硝基吗啉(N-nitrosomorpholine, NMOR)联合诱导已成功建立了F344大鼠(Fischer344 Rat)的高转移性肝癌模型。但是,F344大鼠属于近交系(inbred line),而目前国内更为普遍使用的是Spraque-Dawley(SD)或Wistar等封闭群大鼠(closed population),能否用DEN+NMOR诱导建立SD大鼠具有转移能力肝癌模型以及合适剂量没有文献报道。目的探讨用DEN和NMOR联合诱导建立SD大鼠具有转移能力的肝癌模型以及合适的剂量和周期。方法5周龄雄性SD大鼠(体重157.4±17.6g) 100只,随机分成4组:DEN+NMOR组(实验组)60只、DEN组15只、NMOR组15只以及正常对照组10只。DEN+NMOR组大鼠首先按100mg/kg腹腔注射给予DEN一次,第二天开始给予含NMOR100ppm的饮水自由饮用;DEN组只给予相同剂量的DEN,后饮用灭菌自来水;NMOR组不给DEN,在实验第一天腹腔注射与DEN溶液等量的生理盐水,第二天开始给予含NMOR100ppm的饮水;正常对照组仅在实验第一天腹腔注射与DEN溶液等量的生理盐水。实验共进行20周。结果16周时DEN+NMOR、DEN、NMOR及正常对照组肝癌发生率分别为60.0%(6/10)、20.0%(1/5)、0.00%(0/5)、0.00%(0/2);20周分别是87.5%(21/24)、16.7%(1/6)、14.3%(1/7)、0.00%(0/2)。DEN+NMOR组16周及20周肝癌肺转移发生率分别是31.3%(2/6)和47.6%(10/21),其它组未发现肺转移。结论(1)用DEN启动,NMOR促进的方法诱导SD大鼠肝癌模型建立操作简便、效果确切、成瘤周期短,并有一定的肺转移率。(2)DEN100mg/kg一次腹腔注射,随后NMOR100ppm放入饮水,连续20周可能是有效的诱导方法。