环境响应性门控介孔氧化硅药物载体的制备及性能研究

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功能载体在药物递送、体外显影、协同诊疗等领域展现出广阔的应用前景。本文首先用苯并咪唑、二茂铁改性介孔氧化硅纳米粒子(MSN),以β-环糊精(β-CD)为核心,以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)为臂,制备出星形聚合物β-CD-PNIPAM,最后通过主-客体识别作用将改性MSN与β-CD-PNIPAM复合,制备出一系列具有温度、酸碱和氧化还原响应性门控智能药物纳米粒子。采用透射电镜、核磁、热重等分析纳米粒子的结构及形貌特征。通过调控温度、pH、H2O2和谷胱甘肽(GSH),研究纳米粒子在不同条件下的释药行为。将巯基苯并咪唑(BM)通过(3-氯丙基)三甲氧基硅烷(CPTOS)修饰在MSN上。通过原子转移自由基聚合(ATRP)制备温敏性星形聚合物β-CD-PNIPAM。模型药物阿霉素(DOX)加载到MSN孔道,然后利用苯并咪唑与环糊精的主客体作用复合β-CD-PNIPAM,构成温度/pH响应性门控纳米载体。复合纳米粒子显示出有序的介孔结构,介孔尺寸为2-3 nm,粒子的粒径为100-150nm。纳米载体对DOX的载药量(DLC%)和包封率(EE%)分别为40.51%和85.11%。通过环境刺激(pH、温度)控制药物释放,当缓冲液pH=2.0时,DOX的累积释放量在8小时内达到95%。25℃时,约60%的DOX在10小时内被释放到外界环境中,当温度升高至42℃时,相同时间内DOX累积释放量可以达到100%。药物释放行为表现出明显的温度和pH敏感性。将羧酸二茂铁(Fc-COOH)修饰在MSN上得到MSN-Fc,随后与β-CD-PNIPAM星形聚合物通过Fc与环糊精的主-客体识别作用制备H2O2/温度刺激响应门控纳米载体(β-CD-PNIPAM/MSN-Fc)。β-CD-PNIPAM/MSN-Fc具有规整的球形结构和良好的生物相容性,在浓度0.2 mg/m L的情况下,空白纳米粒子处理后的细胞活性仍保持96%以上。β-CD-PNIPAM/MSN-Fc对吲哚美辛(IND)、萘普生(NAP)、双氯芬酸钠(DS)和DOX具有较高的装载能力。对于DOX,当投药量为80%时,纳米载体的DLC%和EE%分别为38.00%和71.04%。可以通过调节H2O2的浓度和温度来触发载体释放药物。当H2O2的浓度从0.5%增加到1.0%时,10小时内DOX的累积释放量从37%增加到52%;当温度从25℃升至42℃时,10小时内的药物累积释放量从70%增加到93%。药物释放动力学研究表明,氧化作用下药物释放更加符合Korsmeyer-Peppas模型,其中非Fickian扩散机制占据主导地位;温度控释下,释放过程同时满足Bhaskar和Korsmeyer-Peppas模型。利用双硫键和Fc改性MSN,得到MSN-SS-Fc,通过主-客体相互作用与β-CD-PNIPAM成功复合,制备出GSH/H2O2/温度多重响应性门控药物载体(β-CD-PNIPAM/MSN-SS-Fc)。该药物载体具有规则的球形结构,粒径为100-200nm。紫外-可见吸收光谱表明β-CD-PNIPAM能够抑制药物释放。在高浓度H2O2环境下,Fc质子化,主客体作用消失,使β-CD-PNIPAM脱离介孔硅表面,药物释放速度加快。纳米载体的双硫键可以被GSH破坏,在GSH(10 mM)存在下,DOX和NAP的累积释放量在48小时内均达到100%。此外载药β-CD-PNIPAM/MSN-SS-Fc在42℃条件下的药物累积释放量明显大于25℃条件下的累积释放量。
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