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目的:近年来,肠道菌群被认为在肥胖、2型糖尿病和其他代谢疾病的病理生理学中起着重要的作用,并且粪便微生物菌群移植可以增加肠道微生物多样性,改善患有代谢综合征患者的胰岛素敏感性。基于哈萨克族较低的发病率,本研究拟探讨哈萨克族正常糖耐量人肠道微生物移植对2型糖尿病db/db小鼠糖脂代谢紊乱程度改善的原因及机制。方法:1)以糖耐量正常的db/m小鼠、2型糖尿病db/db小鼠为研究对象,将哈萨克族正常糖耐量人粪便微生物移植到db/db小鼠体内,观察小鼠血糖血脂表型变化。在哈萨克族正常糖耐量人粪菌液移植后的0周、6周和10周分别收集正常饮食组（db/m+PBS）、模型组（db/db+PBS）和哈萨克族正常糖耐量人粪便微生物移植干预组（db/db+KNGT）小鼠的粪便样本,并对各组小鼠空腹血糖、随机血糖及血脂四项水平进行检测,收集检测完毕后取血处死。利用16S r RNA gene的V3-V4可变区测序技术对哈萨克族正常糖耐量人粪便样本和哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预6周的db/db小鼠粪样进行测序分析,通过组间相对丰度的比较找出靶标菌,利用实时荧光光定量PCR技术检测小鼠经哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预0周、6周和10周后粪样中靶标菌群的水平。采用皮尔森（Pearson）相关性分析的方法,分析肠道微生物靶标菌与胰岛素抵抗发生相关的血糖血脂水平变化的相关性。2)检测经哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预0周、6周和10周后小鼠粪便溶液的p H值,气相色谱法（GC）检测小鼠经哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预0周、6周和10周后不同时间点粪样和血清中乙酸、丙酸和丁酸的水平。采用皮尔森（Pearson）相关性分析的方法,分析乙酸、丙酸和丁酸与肠道靶标菌改变的关系及其与胰岛素抵抗发生相关的血糖血脂水平变化的相关性。3)实时荧光定量PCR法和Western blot检测经哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预0周、6周和10周小鼠结肠样本和下丘脑中相关蛋白的表达。结果:1)与db/db+PBS组小鼠相比,给予哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预0周、6周和10周后,db/db+KNGT组小鼠糖脂代谢水平被显著改善。Illumina16S r RNA gene的可变区测序结果显示,在门纲目科属种各个水平上,各组间菌的相对丰度无统计学差异,但是可以看出经过哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预后,与db/db+PBS小鼠相比,db/db+KNGT组小鼠肠道菌群的多样性和丰富度增加,属水平和种水平上,Sutterella,Dorea,Coprococcus,Clostridium,Bacteroidesuniformis和Ruminococcusgnavus的相对丰度升高,更加趋近于db/m+PBS正常组。实时荧光定量PCR结果显示,Clostridium、Bacteroides、Sutterella、Bacteroidesuniformis、Ruminococcusgnavus和Faecalibacteriumprausnitzii这6个菌的水平在哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预6周和10周后,与db/db+PBS组相比,db/db+KNGT组呈现上升趋势,更加接近db/m+PBS组;Mucispirillumschaedleri菌呈现相反趋势。相关性分析显示,Bacteroides、Faecalibacteriumprausnitzii、Ruminococcusgnavus和Sutterella菌起始模板量对数值与糖脂水平呈负相关,Mucispirillumschaedleri菌起始模板量对数值与糖脂水平呈正相关。2)在哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预6周和10周后,与db/db+PBS组相比,db/db+KNGT组小鼠粪样p H值显著下降,乙酸、丁酸的含量显著增加,在血清样本中,乙酸的含量显著增加,丁酸的含量也是呈上升趋势。相关性分析显示,在粪样中,乙酸的含量与Clostridium菌起始模板量对数值呈显著正相关,与Mucispirillumschaedleri菌起始模板量对数值呈显著负相关,丙酸的含量与Bacteroides菌起始模板量对数值呈显著正相关,丁酸的含量分别与Clostridium和Bacteroides菌起始模板量对数值呈显著正相关;在血样中,乙酸的含量与Clostridium菌起始模板量对数值呈显著正相关,Clostridium菌起始模板量对数值与乙酸、丁酸的含量呈显著正相关,丙酸的含量与Bacteroides菌起始模板量对数值呈显著正相关。3)在哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预6周和10周后,与db/db+PBS组相比,db/db+KNGT组小鼠结肠组织中GPR43和GLP-1的m RNA水平表达有上升趋势,GLP-1的蛋白表达显著上升,有统计学差异;紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的m RNA和蛋白表达量也呈上升趋势,无统计学差异;ZO-1的蛋白表达显著上升,有统计学差异。GLP-1、ZO-1和Occludin蛋白水平与与糖脂水平呈显著负相关。小鼠下丘脑组织中的前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）的表达量在哈萨克族正常糖耐量人粪菌液干预10周时表达增加,但无统计学差异。结论:1)哈萨克族正常糖耐量供体粪菌液对2型糖尿病db/db小鼠进行粪菌移植6周、10周后,改善了2型糖尿病db/db小鼠的糖脂代谢紊乱,并增加了小鼠肠道菌群的多样性、丰富度。各组间特定菌群存在差异且差异菌与糖脂表型存在相关性。2)哈萨克族正常糖耐量人粪菌液移植有效降低了小鼠粪样p H值,可能是通过增加小鼠肠道差异菌群的代谢产物短链脂肪酸,如乙酸和丁酸的量而增加的,从而改善了db/db小鼠的糖脂代谢紊乱。3)通过验证与短链脂肪酸相关的改善糖脂水平的通路,得到哈萨克族正常糖耐量人粪菌液移植改善糖脂代谢紊乱的可能机制之一是通过激活GPR43,从而升高GLP-1、紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达,改善胰岛素抵抗,保护肠粘膜屏障来实现的。