论文部分内容阅读
背景与目的结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type,NKTCL）是一种原发于鼻腔或其他结外器官的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）,该病的发病率较低,在世界范围内约占全部恶性淋巴瘤的5.26%～16%,主要分布于东南亚及拉丁美洲。80%的NKTCL出现在上呼吸消化道（upper aerodigestive tract,UAT）,最常见的发病部位为鼻腔,UAT-NKTCL的早期临床表现有鼻塞、鼻腔分泌物、鼻出血等。近年来,随着基于L-门冬酰胺酶（L-asparaginase,L-Asp）的化疗方案、放疗及免疫治疗的应用,虽然大幅提高了NKTCL患者的生存率,但由于疾病本身高度侵袭性的特征,进展期及复发难治性患者的预后仍较差。我们在临床观察中发现多数NKTCL患者,尤其是UAT-NKTCL患者于发病前常存在长期慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis,CRS）病史,既往研究表明,慢性炎症与多种恶性肿瘤的产生及进展密切相关,鼻腔微生物群的失调也被证实存在于CRS及NKTCL中,而目前在国内外尚无针对NKTCL与CRS相关性的系统性报道。本研究对收治于郑州大学第一附属医院的NKTCL患者的病例资料进行回顾性分析,旨在探究CRS对NKTCL患者临床特征、疗效、生存及预后的影响,为阐明NKTCL的发病机制及改善患者预后提供参考。材料和方法1、筛选郑州大学第一附属医院从2011年03月至2021年03月收治的经组织病理学确诊的NKTCL患者,去除不符合纳入标准的病例,统计214例NKTCL患者的病例资料,创建随访数据。2、回顾性分析214例NKTCL患者的临床特征及生存资料。对比分析不同发病部位、不同CRS病史长度的NKTCL患者在性别、年龄、临床分期、NRI评分、PINK-E评分、B症状、血浆EBV-DNA水平、血清LDH水平、β2微球蛋白水平、肿瘤复发率等临床特征方面的差异。3、选取20例初次诊断、未经抗生素及抗肿瘤治疗的合并CRS的UAT-NKTCL患者,采集鼻腔分泌物,应用基因测序技术进行鼻腔菌群检测。4、分析CRS病程对UAT-NKTCL患者抗肿瘤治疗后的近期疗效及远期生存的影响。统计学方法使用SPSS 26.0软件包及GraphPad Prism 8软件进行统计学分析,应用卡方检验和秩和检验（Mann-Whitney test）进行分类变量间的比较,应用Kaplan-Meier法比较整体及各亚组间的生存曲线,应用Log-rank法检验亚组间生存率的差异,应用多因素COX比例风险回归模型分析影响患者生存的预后因素。以双侧P＜0.05认为差异有统计学意义。结果1、NKTCL患者的临床特征:214例NKTCL患者中,男女比例为2.29:1,中位年龄为43岁（11～76岁）;男性149例（69.6%）,女性65例（30.4%）;＞60岁的患者32例（15.0%）;临床分期为Ⅲ期的患者36例（16.8%）,Ⅳ期50例（23.4%）;NRI评分≥3分者107例（50%）;PINK-E评分≥2分者57例（26.6%）;60例（28.0%）患者首次诊断时存在血浆EBV-DNA水平升高;182例（85.0%）患者原发部位为UAT;40例（18.7%）患者肿瘤缓解后复发。经随访,共有168例（78.5%）患者于NKTCL发病前存在CRS病史。2、NKTCL患者分组临床特征的比较:依据患者肿瘤发病前存在CRS病史的长度,将214例NKTCL患者分为Non-CRS组、CRS病程0～5年组、CRS病程5～10年组、CRS病程10～15年组、CRS病程≥15年组,比较五组患者的临床特征,结果显示五组UAT-NKTCL患者的临床分期存在显著差异（χ2=21.317,P=0.046）。UAT-NKTCL患者的临床分期与CRS病程存在相关性,Spearman相关系数为 0.162（P=0.029）。3、鼻腔分泌物菌群基因检测情况:在20例合并CRS的UAT-NKTCL患者的鼻腔分泌物中均检测到了棒状杆菌、葡萄球菌、链球菌及普雷沃菌,其他检出率较高的细菌依次为丙酸杆菌（95.0%）、卟啉单胞菌（95.0%）、普氏厌氧球菌（90.0%）、埃希杆菌（80.0%）、奈瑟菌（80.0%）、放线杆菌（75.0%）。4、抗肿瘤治疗的近期疗效:接受一线治疗后,UAT-NKTCL患者的整体ORR为 76.9%（n=140）,CR率为 56.0%（n=102）,DCR为 82.4%（n=150）。Non-CRS组、CRS病程0～5年组、CRS病程5～10年组、CRS病程10～15年组和CRS病程≥15年组的近期疗效相比较比较,差异无统计学意义（ORR:70.0%vs.74.6%vs.80.6 vs.78.3%vs.85.2%,P=0.677;CR率-:53.3%vs.57.7%vs.54.8%vs.47.8%vs.63.0%,P=0.853;DCR:80.0%vs.78.9%vs.87.1%vs.87.0%vs.85.2%,P=0.795）。5、抗肿瘤治疗的远期疗效:截至随访结束,182例UAT-NKTCL患者的3年、5 年PFS分别为 66.0%、51.1%,3 年、5 年OS分别为 85.1%、73.4%。Non-CRS组与CRS组UAT-NKTCL患者的 5 年PFS分别为 65.3%、47.9%（χ2=3.973,P=0.046）,5 年OS分别为 69.9%、74.3%（χ2=0.005,P=0.942）,两组的PFS相比较,差异有统计学意义（χ2=3.973,P=0.046）,且Non-CRS组的PFS显著优于CRS病程≥ 15 年组（χ2=11.260,P=0.001）。6、预后因素分析:单因素预后分析显示,CRS病程（P=0.002）影响UAT-NKTCL患者的PFS,而对患者的OS无显著影响（P=0.481）。COX多因素回归分析显示,CRS病程（P=0.004）是UAT-NKTCL患者PFS的独立预后因素,而非UAT-NKTCL患者OS的独立预后因素。结论1、大多数NKTCL患者在发病前存在长短不一的CRS病史。2、CRS病程的长短与UAT-NKTCL患者的临床分期存在相关性,CRS病程长的患者临床分期较晚。3、无CRS病程的UAT-NKTCL患者的PFS优于存在CRS病程的患者,且显著优于CRS病程超过15年的患者。4、CRS病程可作为UAT-NKTCL患者PFS的独立预后指标。