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继急性冠脉综合征与脑卒中之后,静脉血栓栓塞已成为第三大心血管疾病,是当下严重危害人类健康的疾病之一,对血栓栓塞症的预防和治疗已引起了世界各国的广泛重视。目前致力于发现安全的具有口服活性的抗凝血药物迫在眉睫。达比加群酯是一种凝血酶抑制剂,其具有治疗窗宽广、可以口服和不需要进行常规监测等优点,但由于其溶解度低,口服生物利用度差(F=6.5%)等缺点,有必要对其结构进行修饰和改造,从而寻找到一种更为理想的抗凝血类药物,满足市场的需要。本论文在已有文献的基础上,通过研究苯并咪唑类母核结构药物的构效关系,利用生物电子等排原理,设计并合成了11个全新的目标化合物,以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯为起始原料,与氰基取代苯乙酸经酰胺化、环化反应制得3-(取代的苯基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯(3a,3e,3i);3a,3e分别经水解和酰胺化反应制得3-(取代的苯基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰氨)酸酯(6a-6h);6a-6h,3a,3e,3i分别与乙酰氧肟酸发生环合反应生成11个全新的苯并咪唑衍生物,5步反应优化后总收率为4.3-23.2%。本论文改进后的合成方法,原料简单易得,成本低廉,操作简单可行,反应条件温和,对环境污染小,且后处理较为方便。其中相关的中间体及目标化合物的化学结构经过IR、1H-NMR确证。本论文对11个目标化合物进行了抗凝活性评价,即活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定,结果表明:化合物7d(aPTT=147.1±3.5s)和化合物7g(aPTT=180.1±2.9s)的aPTT值高于达比加群酯(aPTT=75.3±2.1s),但在临床上容易出现出血的风险;7e(aPTT=83.2±2.3s),7f(aPTT=83.1±4.2s)和7h(aPTT=81.5±2.5s)既能延长凝血时间,又不至于出现出血的风险,因此活性较好;其余化合物的抗凝活性均低于达比加群酯。