局部麻醉药在各种类型的疼痛治疗方面发挥着重要作用。利多卡因是酰胺类的局部麻醉药，具有起效快、粘膜穿透力较强及安全范围较大等特点，表面麻醉、浸润麻醉、周围神经传导阻滞及硬膜外麻醉均有良好的效果，广泛应用于区域阻滞、术后镇痛和其它急慢性疼痛的治疗。然而，利多卡因短暂的作用时间也给临床用药带来许多不便，已有多种方法应用于延长利多卡因的作用时间，效果均不理想。本文以固体脂质纳米粒（SLN）作为局部麻醉药利多卡因的新型缓释载体系统，以期延长药物局部麻醉作用时间。开展的主要研究工作如下：1．考察载利多卡因固体脂质纳米粒的制备方法，进一步采用单因素考察与正交设计相结合的方法对利多卡因SLN的处方及制备工艺参数进行优化筛选。以单硬脂酸甘油酯（monostearin, MS）、硬脂酸棕榈酸甘油酯（glyceryl palmitostearate, GP）和硬脂酸（stearic acid, SA）三种不同的脂质材料为基质，选择Poloxamer188作为表面活性剂，采用高压匀质方法制备利多卡因SLN。对制备的载利多卡因SLN进行表征，采用光子相关光谱（PCS）法测定粒径及其分布，测定纳米粒的表面电位；采用透射电镜（TEM）对纳米粒的微观形貌和结构进行表征；采用粉末X射线衍射（PXRD）对药物在纳米粒中的物理状态进行表征。结果表明，利多卡因SLN平均粒径为143.0～388.4nm，多分散指数（PDI）为0.286～0.445，zeta电位为－17.5～－24.3mV；呈类似球形的形态；所载药物以无定形状态分散在SLN中。2．通过加入各种冻干保护剂后对利多卡因SLN混悬液冻干样品进行综合评分，以外观形状、色泽、再分散性为指标，确定以6%海藻糖作为利多卡因SLN的冻干保护剂。3．建立了以0.5%磷酸二氢铵-甲醇（25:75，v/v）为流动相的高效液相色谱法测定利多卡因含量的检测方法，经方法学考察，所建立的分析方法重现性好，准确度高。采用动态透析法测定利多卡因SLN在生理盐水和pH7.4的PBS中的药物释放行为，结果表明，利多卡因SLN具有体外延迟释放行为，其中硬脂酸棕榈酸甘油酯为脂质材料制备的载利多卡因SLN（GP SLN）的缓释效果最好，在生理盐水和pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的48h内累积释放百分率分别为71.59%和69.01%。其它依次为硬脂酸甘油酯SLN（MS SLN）和硬脂酸SLN（SASLN），在上述两种介质中的48h累积释放百分率分别为77.14%、79.54%和86.78%、88.46%。4．研究了大鼠硬膜外腔注射不同脂质制备的利多卡因SLN的药效学，缩尾潜伏期（TWL）和运动单元动作电位（MUAP）的最大振幅测定结果表明，利多卡因SLN对感觉功能和运动功能阻滞的时程明显延长。感觉功能阻滞持续时间分别为MS SLN（8h）、GP SLN（12h）、SASLN（4h），比盐酸利多卡因溶液组阻滞时间（＜2h）显著延长；运动功能阻滞持续时间约为2h，亦比盐酸利多卡因溶液组阻滞时间（约1h）延长，但阻滞强度明显减弱。5．进行GP SLN体内外的初步毒理学评价。在体外与人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y共同培育1h、12h及24h，采用MTT比色法检测细胞存活率，发现GP SLN及未载药（Blank SLN）对细胞增殖的抑制作用小于盐酸利多卡因溶液。大鼠体内坐骨神经周围注射GP SLN和Blank SLN的药效学及组织病理学效应实验结果表明，GPSLN对感觉功能和运动功能阻滞的时程较盐酸利多卡因溶液明显延长，而Blank SLN无麻醉效果。对大鼠坐骨神经及周围组织作病理切片，光学显微镜下显示注射1周时，GP SLN和Blank SLN组坐骨神经及周围肌纤维炎性反应的程度较盐酸利多卡因溶液组减轻；在注射4周时观察，GP SLN和Blank SLN组坐骨神经及周围肌纤维炎性反应基本消失。本文的研究结果表明，可以利用固体脂质纳米粒作为局部麻醉药利多卡因的新型载药系统，可以延长药物在硬膜外腔及周围神经阻滞的作用时间，且具有良好的生物相容性，可减轻局部麻醉药在体内外对神经组织的毒性效应，为临床多模式镇痛方式的用药提供选择。