目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种致病因素多样、发病机制复杂、潜在危害性大的常见病。酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src hom ology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase,SHP-2）参与了胚胎发育、细胞代谢、增殖、凋亡等生理过程。AS发生的分子机制研究方向非常广泛,本课题组旨在研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src homolog y 2-containing protein tyrosine phosphatase,SHP-2）在动脉粥样硬化发病过程中的作用,利用SHP-2特异性抑制剂PHPS1（phenylhydrazono pyrazolone sulfonate1,PHPS1）作用于apo E基因敲除小鼠(apo E^-/-小鼠),观察SHP-2对动脉粥样硬化的影响作用。方法:1. 体内实验:以1.25%胆固醇高脂饲料饲养apo E^-/-小鼠4周构建早期AS模型。将28只apo E^-/-小鼠随机分为2组:对照组（等量生理盐水）和PH PS1（1.0mg/kg）处理组。16周后处死小鼠,眼球取血检测血糖和血脂水平。降主动脉整体油红O染色、主动脉根部横切面苏木精-伊红（hemato-xylineosin staining,HE）染色评估斑块面积大小;免疫组化染色和天狼猩红染色分析斑块内细胞成分;q RT-PCR法检测斑块内清道夫受体蛋白C D36、SRA（scavenger receptor A,SRA）和Toll样家族受体2（Toll-like receptors2,TLR-2）和Toll样家族受体4（Toll-like receptors4,TLR-4）的m RNA变化情况;Western blot法检测细胞外信号调节酶（extracellula r-regulated kinases,ERK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatid ylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT）信号转导通路蛋白磷酸化水平。2.体外实验:PHPS1处理组每孔加0.25μl的氧化低密度脂蛋白（oxidized low-dens ity lipoprotein,ox-LDL）（终浓度为50ng/ml）和1μl的PHPS1（10μmo l/L）及1μl单分散荧光微球（终浓度为0.5μl/ml）,对照组每孔加0.25μl的ox-LDL（终浓度为50ng/ml）和1μl DMSO的生理盐水及的1μl单分散荧光微球（终浓度为0.5μl/ml）干预小鼠骨髓来源的原代巨噬细胞（Bo ne marrow-derived macrophage,BMDM）细胞16小时后,观察BMDM内绿色荧光沉积情况以评估巨噬细胞吞噬情况。结果:1. 小鼠血清中血糖和血脂水平比较PHPS1处理组与对照组比较,血糖和血脂水平相近（P>0.05）,差异均无统计学意义。2. 组织切片染色结果2.1 降主动脉整体油红O染色结果比较PHPS1处理组与对照组相比降主动脉油红O阳性面积（红色）显著增加（P<0.05）,差异有统计学意义。2.2 apo E^-/-小鼠主动脉根部石蜡切片HE染色、天狼猩红染色及免疫组化染色结果比较PHPS1处理组与对照组相比,HE染色斑块总面积（P<0.05）增大,差异有统计学意义;MAC-2免疫组化染色巨噬细胞阳性面积（P<0.05）增大,差异有统计学意义;SMα-actin免疫组化染色平滑肌细胞阳性面积（P>0.05）相近,差异无统计学意义;天狼猩红染色斑块内胶原阳性面积（P>0.05）相近,差异无统计学意义。3. BMDMs吞噬能力的影响PHPS1处理组与对照组比较,PHPS1处理组BMDMs内部绿色荧光强度（P<0.01）增加,差异有统计学意义。4. 清道夫家族受体CD36、SR-A1、Toll样家族受体TLR-2、TLR-4的m RNA表达量比较与对照组相比,PHPS1处理组清道夫家族受体CD36、SR-A1m RNA表达量（P<0.05）明显升高,差异有统计学意义;TLR-2、TLR-4的m R NA表达量（P>0.05）相近,差异无统计学意义。5. ERK和PI3K-AKT通路蛋白磷酸化水平的比较与对照组相比,PHPS1处理组ERK（P<0.01）,PI3K、AKT磷酸化水平（P<0.05）明显升高,差异有统计学意义。结论:1.酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂PHPS1增强了ERK及PI3K-AKT信号通路蛋白的磷酸化水平,促进巨噬细胞表面清道夫家族受体CD36、SRA1过表达。2.PHPS1增加了巨噬细胞对ox-LDL的吞噬能力,最终促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成、加速AS进展。SHP-2在巨噬细胞源性泡沫细胞形成方面起了负向作用,是防止早期AS形成的因素,可以作为AS预防的研究靶点。