蛋白质作为细胞中与疾病相关的主要分子，其存在形式及活动规律的研究对药物研发具有重要的指导意义。活性导向的蛋白质分析谱技术(activity-basedprotein profiling，ABPP)是研究功能蛋白组学的化学策略。它利用活性导向的探针分子(activity-based probes，ABP)在复杂生物样品中标记处于功能状态的蛋白质。　　 本实验室发现乙酰叠氮基在紫外光照射条件下能够稳定存在，并把这一发现应用到探针分子的设计中，建立了PAL-CC-ABPP(photoaffinity labeling-clickchemistry-ABPP)策略。基于这种策略而设计的探针分子具有三个功能部位：活性位点，负责与靶标蛋白结合；光亲和标记部位，负责在探针分子与靶标蛋白间引入共价键；乙酰叠氮基，负责在标记实验完成后在靶标蛋白中通过click反应引入标签。　　 本论文工作主要是PAIL-CC-ABPP策略的应用：通过构效关系研究设计合成活性导向的探针分子，并利用这些探针分子在细胞原位进行功能蛋白质组学方面的研究。研究内容主要包括四个方面：1)基于作用模式已知的GABABR配体而设计合成探针分子，并应用探针分子研究GABABR的细胞定位学及功能；2)基于靶点未知的bengamides类似物而设计合成探针分子，并应用其进行靶点鉴别及作用机制研究、毒副作用评价等方面的工作，为发展高选择性的bengamides类药物提供靶点依据；3)基于PPARγ配体曲格列酮而设计合成探针分子，研究这些化合物抑制细胞增殖活性的作用机制：4)基于靶点未知的具有促HMGCR泛素化降解作用的活性小分子而设计合成探针分子，希望通过探针分子标记鉴定靶标蛋白，发现新的疾病相关蛋白，发展新的药物作用靶点。　　 本论文工作已取得的结果表明，基于活性分子的构效关系而设计合成的活性导向的探针分子可在生物体中特异性标记其靶标蛋白，这充分说明了应用这种方法进行功能蛋白质组学研究的可行性。