狂犬病严重危害社会公共卫生安全,目前狂犬病仍广泛分布于世界上大部分地区,虽然我国狂犬病死亡人数呈逐年递减的趋势,但每年狂犬病死亡人数仍排在各类传染病的前列。狂犬病病毒（Rabies Virus,RABV）糖蛋白（G）蛋白决定了RABV的致病性。为了研究G蛋白表达量与病毒致病性的关系,基于密码子优化技术和反向遗传操作技术我们构建了携带两个拷贝密码子优化的G基因的重组弱毒RABV,命名为LBNSE-dOG。与亲本毒株相比,LBNSE-dOG在鼠源细胞上的增殖情况未发生明显改变,但G蛋白的表达量及镶嵌在病毒表面的G蛋白含量均有所提升。G蛋白是RABV中诱导细胞凋亡的主要结构蛋白,在鼠源细胞上G蛋白表达量的提高诱导更高水平的细胞凋亡。LBNSE-dOG在小鼠脑内接种后也能诱导小鼠不同脑区更强的细胞凋亡,导致毒力的降低。早期研究中采用G蛋白高表达的重组RABV疫苗暴露后免疫野毒株感染小鼠,能够提高小鼠的存活率,同时也观察到小鼠脑内葡萄糖代谢水平的改变。这提示我们或许RABV的G蛋白表达量对致病性的影响与脑内葡萄糖代谢相关。RABV实验室固定毒株G蛋白的表达量要高于野生型毒株,我们进一步建立了RABV强弱毒株（实验室减毒毒株CVS-B2c和野毒毒株DRV-AH08）感染小鼠的模型,发现病毒感染后发病晚期的小鼠脑内葡萄糖的摄取量增加,并且CVS株感染小鼠脑内葡萄糖含量的增加相比对照组表现出更大的显著性差异,但感染两种病毒的小鼠脑内一系列葡萄糖代谢酶基因的表达量并未增加。目前鉴定到乙酰化修饰方式集中出现于各类代谢途径中,并且乙酰化修饰的乙酰基团的供体乙酰辅酶A是连接糖代谢途径的中间产物,我们推测是否RABV感染后会通过乙酰化修饰的方式实现对代谢通路的调控。我们进一步对不同RABV毒株感染的小鼠脑组织进行了赖氨酸乙酰化修饰的蛋白质组学分析和靶向能量代谢物的代谢组学分析。在对不同毒株感染后小鼠脑内蛋白乙酰化水平的组学分析中,我们发现115个蛋白的156个乙酰化位点在RABV感染后表现出显著差异。与模拟感染的小鼠或CVS感染的小鼠相比,DRV感染小鼠脑内大量糖酵解和三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle,TCA）途径的代谢酶的乙酰化水平发生显著改变,酶的活力显著增强,响应葡萄糖代谢需求的提高。而代谢组学的结果显示,RABV感染后小鼠脑内存在大量草酰乙酸（Oxaloacetate,OAA）的积累,并且OAA在CVS（为对照组的29.3倍）感染小鼠脑内的积累量更显著高于DRV（为对照组的6.9倍）感染小鼠。OAA作为TCA循环起始反应的底物,其积累有助于从底物水平促进代谢反应速率。最后,我们通过腹腔注射的方式对CVS感染小鼠给药OAA,结果表明OAA可以通过抑制脑内JNK和P38的磷酸化,减轻CVS感染所引起的小鼠大脑中的过度炎症反应。我们的研究揭示了RABV弱毒中糖蛋白含量于病毒致病性的负相关关系;发现不同RABV毒株感染时,宿主为满足能量代谢的需求而采取的不同策略,并且提示OAA或许可以用于抑制RABV感染所引起的脑内炎症以提供神经保护作用。