精神分裂症（schizophrenia,SCZ,MIM181500）是一种较为常见的精神疾病,主要表现为思维、情感方面不协调以及认知行为障碍。其在全世界人口中普遍存在,发病率达到1%左右。抗精神药物治疗是精神分裂症主要的治疗方法,但多数患者预后不良或依从性差。目前,还没有有效的生物标记物可以帮助其诊断,预测疾病的发生、病程或严重程度,以及预测其治疗效果。多项研究表明,精神分裂症是一种高度遗传性的多基因疾病,全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）报道了上百个精神分裂症风险变异位点（包含常见单核苷酸多态性以及罕见拷贝数变异）。Li等通过全基因组关联分析与荟萃分析发现8p12新的风险位点,为了进一步寻找8p12编码区与精神分裂症发病相关的关键风险基因,本研究对汉族人群的2,403个精神分裂症病例和2,594个正常对照进行基因分型,共发现148个单核苷酸多态性,并通过了质量控制,后对其进行了关联分析。其中,位于TACC1上的错义变异位点rs201292574（NP＿006274.2:p.Ala211Thr）和ADRB3上的同义变异位点rs45563241与精神分裂症呈名义相关性（rs201292574,P=0.033;rs45563241,P=0.039）。两者经过校正后均失去统计学意义(PFDR>0.05)。尽管如此,本研究为后续精神分裂症遗传机制研究提供了参考和研究依据。氯氮平是首批被批准用于治疗难治性精神分裂症的药物,限制其使用的一个关键因素是它有可能引起严重的药物不良反应。本研究对1,983例接受氯氮平治疗的精神分裂症患者进行了全基因组基因分型,经质量控制后,最终包含1,879例受试者,其中包含225例白细胞减少症（白细胞数低于4000/L）、43例中性粒细胞减少症（中性粒细胞数低于1,500/L）和1645例对照者。对常见和罕见单核苷酸多态性的数据进行关联测试。此外,本研究还参考了氯氮平诱导的粒细胞缺乏症联盟（Clozapine-Induced Agranulocytosis Consortium,CIAC）的欧洲样本的全基因组关联分析数据。随后,本研究利用全基因组变异注释的web工具对筛选出的变异位点进行优先级排序,采用双荧光素酶报告系统对其中评分最高的5个优先变异体进行了转录活性分析。本研究发现了9个新的全基因组阳性相关性位点(P<5×10-8),3个新位点与白细胞减少症相关（rs377360,rs4773794,rs10512698）,6个与中性粒细胞减少症相关（rs11698234,rs73482673,rs9808117,rs373695,rs7501702,rs8024434）。其中包含2个与T细胞相关基因有关的位点（rs377360和rs116982346）。在欧洲个体和汉族个体的跨祖先荟萃分析中,本研究发现1个接近于全基因组显著性水平的位点(rs11753309,P=5.08×10-8),该位点位于主要组织相容性复合体区域的HLA-B基因附近。双荧光素酶报告实验显示,含有rs377360-T和rs4773794-G的DNA片段显著增强启动子的转录活性（P<0.001）,而在氯氮平诱导的中性粒细胞减少症患者中未检测到对转录活性有显著影响的位点（P>0.05）。综上所述,本研究为精神分裂症的遗传结构和生物病因学提供了新的认识。综上所述,我们关于精神分裂症遗传易感性的研究结果表明,需要使用大规模样本量,并对编码区变异和具有调节作用的变异进行更全面的研究。全基因组关联分析和荟萃分析的结果为我们进一步理解精神分裂症的病因提供了机会,我们的研究对氯氮平治疗精神分裂症诱发的白细胞减少症和中性粒细胞减少症的遗传机制提供了有价值的理解,这有助于改善氯氮平相关精神分裂症治疗的临床管理,尤其是新的遗传位点的发现为有效诊断和个性化治疗精神分裂症奠定了理论基础。