研究目的:2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）已成为全球发展最快的慢性疾病之一,严重危害人类健康。肝脏胰岛素抵抗是T2DM发生发展过程中的重要环节,肝脏通过糖异生将葡萄糖释放到循环血液中,在葡萄糖代谢中起着中心作用。肠道菌群是一个庞大的微生物群落,研究表明,T2DM与肠道菌群组成的变化有关,主要表现为有益菌减少和有害菌的增加。因此,有效的抑制肝脏过度糖异生以改善胰岛素抵抗并探索基于肠道菌群治疗T2DM的靶点已成为当前的研究热点。既往研究显示,血吸虫感染可以降低血糖并与肠道菌群密切相关。SJMHE1是本研究团队从日本血吸虫虫卵抗原SJHSP60分子中筛选出一段437-460氨基酸的多肽,本课题组前期研究结果表明,SJMHE1可抑制哮喘与关节炎等疾病的发生。然而,除了调节炎症性疾病外,SJMHE1对肝脏糖异生及肠道菌群的作用尚不明确,本研究首次探讨了SJMHE1调节肝脏糖异生和对肠道菌群的具体作用。研究方法:体内实验:利用高脂喂养联合链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）构建T2DM模型,SJMHE1干预后,每周测定小鼠的空腹血糖与体重,采用葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、丙酮酸耐量试验、HE染色、油红O染色、肝脏PAS染色、糖原含量测定、肝脏甘油三酯（Triglyceride,TG）含量测定等实验探讨SJMHE1对T2DM小鼠糖代谢的影响。体外实验:培养原代肝脏细胞,c AMP联合地塞米松（Dexamethasone,Dex）干预构建糖异生模型,SJMHE1处理后收集细胞及上清,检测肝细胞合成分泌葡萄糖情况。机制探讨:转录组测序:予SJMHE1干预糖异生模型的原代肝脏细胞后,采取转录组测序技术（RNA-seq）筛选出具有表达差异的基因。基于转录组测序的结果,免疫组化方法检测磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）在肝脏的表达情况,实时定量PCR和Western-blot检测SJMHE1对肝脏组织和原代肝脏细胞糖异生相关信号通路基因表达的影响;此外,SJMHE1干预原代肝脏细胞,再予胰岛素刺激后,Western-blot检测胰岛素信号通路相关基因的磷酸化情况。16S r RNA高通量测序:利用16S r RNA高通量测序技术对回肠内容物进行肠道菌群的分子生态学分析。研究结果:（1）体内实验:与对照组相比,SJMHE1组小鼠的空腹血糖明显降低,胰岛素敏感性提高,糖耐量及丙酮酸耐量明显改善。肝脏组织脂质沉积显著改善且肝脏TG含量明显降低。肝细胞胞质中紫红色糖原颗粒明显丰富。（2）体外实验:与c AMP联合Dex（c AMP/Dex）组相比,SJMHE1可通过剂量依赖的方式抑制原代肝脏细胞葡萄糖的产生,且对细胞活力并无明显影响。（3）转录组测序结果分析显示,与c AMP/Dex组相比,SJMHE1干预下调了147个基因。KEGG富集分析气泡图的结果表明差异表达基因（Differentially Expressed Genes,DEGs）所参与的代谢途径主要与糖异生过程相关。弦图的分析表明与糖代谢相关的DEGs主要有PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase,G6Pase）和果糖-1,6-二磷酸酶（Fructose-1,6-bisphosphatase,FBPase）。（4）基于转录组测序的结果,我们探讨了SJMHE1改善糖代谢的机制。动物和细胞实验结果显示,SJMHE1干预后肝脏糖异生关键酶PEPCK及G6Pase的表达水平显著下降而胰岛素信号通路Akt、Fox O1的磷酸化明显增强。此外,SJMHE1促进了胰岛素诱导的Akt和Fox O1的磷酸化。（5）16S r RNA高通量测序分析结果显示,SJMHE1可明显改善糖尿病小鼠肠道菌群的丰富度和多样性;且对照组与SJMHE1组之间肠道菌群的组成存在明显差异。与对照组相比,SJMHE1组小鼠肠道中的有害菌厚壁菌门相对丰度显著减少,而有益菌疣微菌门和拟杆菌门的丰度显著增加;乳酸杆菌属相对丰度显著减少,而SJMHE1组小鼠嗜粘蛋白艾克曼菌的相对丰度明显高于对照组。Tax4Fun功能分析显示,SJMHE1组的小鼠肠道微生物主要参与内分泌与代谢疾病。研究结论:SJMHE1抑制了肝脏糖异生关键酶的表达,Akt胰岛素信号通路可能参与SJMHE1改善肝脏糖异生的过程。同时,SJMHE1能够显著改善糖尿病模型小鼠的脂代谢紊乱,改善肝脏脂肪病变,促进肝糖原合成。此外,SJMHE1显著增加了小鼠肠道微生物群落的多样性和丰富度,并增加了肠道中有益菌的丰度。为今后T2DM的治疗提供新的思路和方法。