第一部分原发性胆汁性胆管炎患者的肠道菌群改变目的:明确原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者肠道菌群结构和功能的改变,研究熊去氧胆酸（UDCA）治疗对PBC患者肠道菌群的影响。方法:收集PBC患者和健康对照的粪便标本,提取细菌DNA,通过16s r RNA测序分析肠道菌群组成。在横断面研究中,共纳入79例未接受过UDCA标准治疗的PBC患者（称之为治疗前PBC患者）和114例健康对照,并按照入组时间将其分为两组:探索组（60例PBC患者和80例健康对照）和验证组（19例PBC患者和34例健康对照）。其中37例PBC患者在UDCA治疗6个月前后均提供了粪便样本,对这部分患者UDCA治疗前后的肠道菌群组成进行纵向比较。结果:PBC患者的肠道菌群结构和健康对照存在显著差异。PBC患者肠道细菌多样性指数显著下降,总体菌群结构组成也显著区别于健康对照。与健康对照相比,4种菌属的相对丰度在PBC患者中显著降低,8种菌属的相对丰度显著增高。在PBC患者中减少的粪杆菌属（Faecalibacterium）与gp210有关,其相对丰度在gp210阳性患者中显著低于gp210阴性的患者。将12种菌属作为标记物,构建基于随机森林的PBC疾病预测模型,探索组ROC曲线下面积为0.86;验证组ROC曲线下面积为0.84,能有效鉴定PBC患者和健康对照。对比UDCA治疗前后PBC患者的肠道菌群,发现6种PBC相关菌属的相对丰度在UDCA治疗6个月后有所恢复。信号通路分析发现,在PBC患者中,细菌入侵上皮细胞功能相关的基因增加显著,且与肠杆菌科（Enterobacteriaceae）细菌的相对丰度密切相关。结论:本研究对PBC患者的肠道菌群组成和功能进行了全面系统的分析。PBC患者存在一定程度的肠道菌群失衡现象,且这种失衡可被UDCA治疗部分逆转。研究结果提示,肠道菌群可以作为PBC的潜在治疗靶点,并有助于开发新的诊断标志物。第二部分自身免疫性肝炎患者的肠道菌群研究目的:建立未经糖皮质激素治疗的、大样本量且临床信息完善的自身免疫性肝炎（AIH）患者队列,明确AIH患者的肠道菌群特征。方法:通过16s r RNA测序方法,对91例AIH患者和98例健康对照的粪便菌群结构进行全面分析,并在独立的28例AIH患者和34例健康对照中验证结果。通过荧光定量PCR方法在粪便DNA中对筛选出的特异菌种进行验证。所有AIH患者的粪便标本均在接受糖皮质激素治疗前收集。结果:未经激素治疗的AIH患者肠道菌群alpha多样性降低,且总体菌群结构和健康人群有所不同。与健康对照相比,AIH患者中专性厌氧菌的相对丰度下降,潜在致病菌的相对丰度增加,其中最主要的是韦永氏球菌属（Veillonella）。殊异韦永氏球菌（Veillonella dispar）是和AIH相关性最强的菌种,并且与患者的血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平以及肝脏炎症分级正相关。基于4种AIH相关菌属,即韦永氏球菌属（Veillonella）、乳酸菌属（Lactobacillus）、颤螺旋菌属（Oscillospira）和梭菌目所属菌属（Clostridiales,f,g）构建AIH疾病预测模型,曲线下面积（AUC）在探索组和验证组中均可达到约0.8。另外,AIH粪便菌群中多种通路的相对丰度发生改变,包括脂多糖生物合成通路及多条氨基酸代谢通路。结论:我们的研究明确了AIH患者粪便菌群结构与功能的改变,提示肠道菌群作为非侵入性生物标记物用于评估疾病活动度的潜在可能性。第三部分原发性胆汁性胆管炎全基因组关联分析及关联基因ARID3a免疫学功能的初步研究目的:在中国汉族人群中寻找新的原发性胆汁性胆管炎（PBC）遗传风险因素,并对关联基因在疾病中的作用进行初步探索。方法:在探索阶段,我们对来自汉族人群的1122例PBC患者和4036例健康对照进行全基因组关联分析（GWAS）,并在一个独立的验证队列中对探索阶段中最显著相关的位点进行验证。通过免疫组化染色、激光共聚焦技术、流式细胞术、体外实验等对GWAS发现的新PBC易感基因ARID3a进行初步的功能研究。结果:本研究在汉族人群中发现了IL21、IL21R、CD28/CTLA4/ICOS、CD58、ARID3A和IL16等6个新的PBC风险基因。其中ARID3a在PBC患者肝组织内呈特异性高表达,主要集中在汇管区炎症细胞,表达情况与患者肝脏组织学炎症程度和纤维化程度相关。ARID3a在肝脏内与髓系标记物CD11b明显共定位。体外分离野生型小鼠骨髓细胞并诱导其向不同成熟阶段的髓系细胞分化,发现在越成熟状态的髓系细胞内ARID3a的m RNA表达水平越低。结论:基于中国汉族人群的PBC GWAS研究发现了6个新的疾病易感基因。其中,ARID3a可能通过调控PBC患者髓系细胞发育成熟参与PBC的发病。