由于原癌基因或抑癌基因的突变,肿瘤细胞获得了异常增殖的能力。迫于内部癌信号通路的改变,以及外部环境中氧气和营养物质匮乏的重重压力,肿瘤细胞进化出了一套特化的代谢系统,这一改变即为代谢重编程。代谢重编程是肿瘤的重要特征之一。为了获得足够的生长优势,肿瘤细胞对营养的摄取和利用方式均发生了重大改变。肿瘤细胞对大分子构造元件的物质需求远远大于其对于能量的需求。作为多种碳骨架的提供途径,糖酵解过程在肿瘤中被高度激活,其中间代谢物为各种大分子的生物合成提供了丰富而充足的原料。而与此同时,这些代谢物在胞内水平的剧烈变化也将反过来对代谢网络带来影响。乙酰辅酶A在代谢网络中处于极其关键的中心位置,细胞通过控制乙酰辅酶A的合成和消耗而精巧地协调着细胞的能量代谢和物质代谢。同时,乙酰辅酶A还是蛋白质乙酰化修饰的乙酰基供体。因此,乙酰辅酶A在细胞代谢和翻译后修饰调控之间建立起了沟通桥梁。乙酰化修饰不仅关系着细胞的转录调控,同时还影响着非组蛋白的结构和活性。肿瘤的代谢重编程对乙酰辅酶A水平的扰动将对蛋白质的乙酰化修饰带来次生影响。因此,深入探究肿瘤的代谢失调和乙酰化修饰组的调控特征,将有利于我们了解细胞的代谢网络和表观调控之间的相互作用,并尝试理解它们在肿瘤发生发展的过程中所扮演的角色。基于质谱的蛋白质组学是蛋白质结构鉴定和定量检测领域中的一种高效的检测平台,其具有检测灵敏度高、定量精确度高、通量大等优势。质谱检测不仅可以对细胞裂解液中的蛋白组分进行分析,同时可结合特异性免疫亲和富集对蛋白的翻译后修饰组成进行鉴定。近些年来,科学家们利用基于质谱的蛋白质组学平台在多种修饰组学中取得了重大的突破,包括磷酸化、乙酰化、糖基化修饰等,同时鉴定到了多种新的酰基化修饰,极大地拓展了人们对蛋白质翻译后修饰的认识。在本研究中,我们首先利用多反应监测质谱平台对50对结直肠癌（colorectal carcinoma,CRC）的肿瘤组织及其癌旁样本进行了葡萄糖代谢相关蛋白质的靶向蛋白质组学定量研究。从蛋白表达水平上我们发现,在CRC的肿瘤组织中糖酵解途径被高度激活,这与瓦伯格效应所描述的一致。而TCA循环并未响应于糖酵解的这种活跃,其中的代谢酶大多在肿瘤和癌旁之间无显著的差异。除此之外,我们还观察到肿瘤组织中的戊糖磷酸途径同样处于活跃的状态。这些结果提示我们,CRC肿瘤细胞大量调用了糖酵解途径和戊糖磷酸途径,为增殖过程中所需大分子的生物合成提供了充足的物质基础。通过这一靶向蛋白质组学研究,我们对肿瘤中的代谢失调建立了初步的认识。为了对代谢网络形成更加全面的了解,我们对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）进行了全蛋白质组水平的定量分析,围绕着乙酰辅酶A这一代谢中心分子,系统地挖掘了乙酰辅酶A的来源和去向。我们发现,线粒体中发生的分解代谢途径均在HCC表现出被抑制的迹象,这一结果意味着,乙酰辅酶A的产生途径受阻。而胞浆中进行的合成代谢途径,主要是脂肪酸的合成途径被高度激活。与此同时,我们观察到,将乙酰辅酶A从线粒体中运输至胞浆中的柠檬酸-苹果酸穿梭途径在HCC肿瘤中被高度激活。这意味着在乙酰辅酶A产量不足的情况下,肿瘤细胞依然需要从线粒体中抽调大量的乙酰辅酶A,以供应胞浆中大量的大分子合成。这些结果表明,在HCC中乙酰辅酶A的来源和去向均受到了极大的干扰。考虑到乙酰辅酶A的水平对乙酰化修饰的潜在影响,我们进一步在肝癌（HCC）组织样本中对蛋白质的乙酰化修饰组进行了研究。结果表明,乙酰化修饰组在HCC肿瘤中发生了剧烈的扰动,且这种变化表现出具有细胞器特异性的整体调控趋势。我们发现,在肿瘤组织中,线粒体蛋白的乙酰化修饰水平普遍降低,而细胞核内的蛋白,尤其是组蛋白,其乙酰化水平则远远高于癌旁组织。结合前期对肿瘤中的代谢失调现象的观察,我们认为HCC肿瘤中所发生的这种具有细胞器特异性的乙酰化调控方式可能是肿瘤细胞在组蛋白转录需求上升和大分子合成引起的乙酰辅酶A消耗增加的双重压力下所做出的协调措施:即线粒体中的蛋白质发生去乙酰化,以在乙酰辅酶A供应不足的条件下为细胞核中组蛋白的乙酰化修饰和胞浆中的脂肪酸合成提供乙酰基团的支援。与依赖于乙酰化修饰酶的位点特异性调控不同,我们的研究所观察到的乙酰化修饰在线粒体中的整体调控更像是一种资源短缺时的集中调配。这种乙酰化修饰的调控假说或许可以为肿瘤细胞中表观调控和代谢网络之间的交流对话和调控方式带来新的思路。本研究通过基于质谱的蛋白质组学平台,对CRC和HCC两种消化系统肿瘤的代谢失调情况和蛋白质乙酰化修饰组的变化特征进行了深入的研究和挖掘,将细胞的代谢网络与表观修饰调控紧密地结合起来。对这一关系的深入研究将为肿瘤的发生机制以及肿瘤干预方案的探索带来新的启示。