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高血压严重危害人类健康。目前抗高血压药物种类繁多，但选择性高、疗效好而副作用少的理想药物很少，因此研制能稳定降压、逆转器官损伤并能改善病人生活质量的新型抗高血压药物有着重要的意义。ATP敏感性钾通道开放剂(ATP-sensitive potassium channel openers,KATPCOs)是近年来发展起来的一类新型抗高血压药物，具有效价高、作用强、高度心血管选择性和部分逆转心血管病理损害等特点。盐酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride,Ipt）是军事医学科学院毒物药物研究所设计与合成的脂肪胺类化合物，具有确切、平稳和持久的降低血压作用，对心率的影响轻；在高血压状态下降压作用强；可逆转高血压心脏和血管结构和功能重构；逆转高血压导致的脑和肾脏损伤；其心血管效应可被ATP敏感性钾通道特异性阻断剂格列苯脲拮抗，可占据KATP开放剂P1075的结合位点；在“两肾一夹”肾性高血压大鼠模型和肺动脉高压模型上，Ipt对动脉平滑肌的钾电流具有增强作用。提示Ipt具有KATPCOs的某些药理学特征。另一组研究表明：在脑卒中易感型自发性高血压大鼠上，Ipt可逆转血浆中内皮素水平病理性增高；Ipt可对抗肺动脉内注射ET-1诱发的肺动脉高压。提示Ipt汪型扛窗血压扭物业区埃亿卡林血而扭理学作用特征的研死 申文勿县可能对内皮素系统功能产生影响。基于上述研究背景，本文旨在进一步研究新型抗高血压药物盐酸埃他卡林血管药理学作用特征。l盐酸埃他卡林赃性扩血管作用特征的研究 采用大鼠主动脉和尾动脉两种组织，对比观察Ipt对大、小动脉扩血管作用特征的差异。结果表明，Ipt在 10－’－10’‘moffe范围内对 KCI预致收缩的大鼠尾动脉血管条产生剂量依赖性舒张反应，且具有部分内皮依赖性，但对主动脉离体血管环无明显的舒张反应。提示，Ipt具有选择性舒张小动脉作用。…舒张大鼠尾动脉作用具有以下特征： （l）…舒张大鼠尾动邮用随着胞外 KCIO0－100。OI几)浓度的增加而降低，符合 K。PCOS在高浓度 KCI时舒血管效应明显减弱的特征。 cUpt舒张小动脉作用能被ATP敏感性钾通道阻断剂格列苯腺阻断，但不能被钙激活性钾通道阻断剂四乙锭、内向整流钾通道阻断剂B／和电压依赖性钾通道阻断剂个氨基吮嚏所桔抗。 （）…与此那地尔比较，后者对大、小动脉舒张作用不具有选择性；且无内皮依赖性，对格列苯腺的阻断效应不及Ipt敏感。 以)Ipt诱发自发性高血压大鼠尾动脉舒张反应较正常血压大鼠显著增强，并对格列苯脉的阻断效应更敏感，但内皮依赖性不明显。2盐酸埃他卡林对小动脉平滑肌细胞钾通洲用的特征 分别在急性分离的大鼠尾动脉和肺动脉平滑肌细胞上形成膜片钳全细胞记录方式，给子去极化方波刺激，皆可激活一种明显延迟；失活极为缓慢，具有明显电压依赖性的外向电流；将电极内液中的 KCI以同浓度的 CSCI替代，并在外液中加入钾通道阻断剂四乙铰OOmOI几)可完全阻断所记录的外向电流。说明本实验条件下方波刺激诱导的外向电流为钾电流，且具有明显的延迟整流特性。 罩医进修学欧俗士用位论文 刃4 页 淆丝扛胃血压厉物土区块他卡杜血社荷理攀作用特征的研兄 申文纫婴 在大鼠尾动脉平滑肌细胞上，… 10“mol／L对方波刺激诱发的钾电流 具有显著增强作用；在大鼠肺动脉平滑肌细胞上，Ipt 10”’m＊几和 10“ITI＊几 对诱发的钾电流均有显著增强作用，该作用能被KATP通道阻断剂格列苯豚 阻断。提示，仰具有增加小动脉平滑肌细胞外向钾电流作用，该作用与激 活KAh通道有关。 3大、小动脉内皮依莉性舒张反应特征的比较 在大鼠主动脉离体血管环上，用NO合酶抑制剂L－NAME，或／和鸟菩 酸环化酶抑制剂MB在不同环节阻断NO途径，可完全阻断ACh诱发的内 皮依赖性舒张反应；而用环氧化酶抑制剂Indo抑制环氧酶功能，只能部分 地阻断内皮依赖性舒张反应。提示，NO可能是介导大鼠主动脉内皮依赖 性舒张反应的主要因子。然而，在大鼠尾动脉血管条上：用L－NAME或／ 和 MB在不同环节阻断 NO途径，或用 Indo抑制环氧酶功能，皆能部分地 阻断ACh诱发的内皮依赖性舒张反应；用L－NAME或／和MB在不同环节 阻断NO途径的基础上，再用Indo阻断PGI。，仍不能完全阻断内皮依赖性 舒张反应。提示，在大鼠尾动脉中，除了NO和PGI。外，内皮细胞还释放 一种非 NO非 PGI。的扩血管物质（可能是内皮源性超极化因子），共同参 与内皮依赖性舒张反应。 本研究进一步证实了高血压状态下大、，］、动脉内皮依赖性舒张反应皆 明显受到抑制。在肾性高血压大鼠主动脉中，NO仍是介导内皮依赖性舒 张反应的主要因子，其主动脉内皮依赖性反应的减