【摘 要】
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肿瘤与肿瘤微环境通常被视作种子与土壤的关系,肿瘤各方面特征都不同程度地依赖于肿瘤微环境。肝癌形成过程中,通常伴随着肝脏纤维化相关的微环境。细胞外囊泡近年来被发现在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用,而纤维化的肿瘤微环境能否通过细胞外囊泡来促进肝癌的进程目前还尚未明确。己糖激酶1（HK1）是糖酵解的关键酶,通过磷酸化葡萄糖促进细胞的糖酵解。本文研究发现,纤维化的肿瘤微环境可以促进肝星形细胞大量外泌微囊泡
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肿瘤与肿瘤微环境通常被视作种子与土壤的关系,肿瘤各方面特征都不同程度地依赖于肿瘤微环境。肝癌形成过程中,通常伴随着肝脏纤维化相关的微环境。细胞外囊泡近年来被发现在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用,而纤维化的肿瘤微环境能否通过细胞外囊泡来促进肝癌的进程目前还尚未明确。己糖激酶1（HK1）是糖酵解的关键酶,通过磷酸化葡萄糖促进细胞的糖酵解。本文研究发现,纤维化的肿瘤微环境可以促进肝星形细胞大量外泌微囊泡HK1,进一步微囊泡HK1可以选择性被肝癌细胞摄取并重塑肝癌细胞代谢。在动物水平上,我们通过肝原位移植瘤以及DEN/CCl4诱导的原发肝癌模型在体内验证了微囊泡HK1促进肝癌的进程。具体机制上,我们发现TGF-β刺激可以下调去棕榈酰化酶ABHD17B的表达水平,从而造成HK1棕榈酰化水平升高;HK1棕榈酰化的累积可以促进其从线粒体转运至质膜,进一步在TSG101的介导下被分选入微囊泡外泌。释放到微环境中的微囊泡HK1会被肝癌细胞选择性吸收,最终通过提高肝癌的糖酵解水平来促进肝癌进程。综上,我们的研究结果证实在肝癌发生发展过程中,纤维化的肿瘤微环境产生“恶性”的微囊泡HK1促进肝癌进程。并发现通过阻断微囊泡HK1向肿瘤传递可以减缓肝癌的进程,为临床上肝癌的治疗提供了新的思路。
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