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艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的以免疫功能缺陷为主要表现的疾病,自从1981年美国报告首例AIDS以来,艾滋病目前已是世界上造成死亡病例最多的传染病,鸡尾酒疗法的问世大大降低了HIV-1感染者的死亡率。然而,HIV-1已对目前几乎所有的抗病毒药物都产生了耐药性,且抗病毒药物普遍存在毒性大等缺点。因而,发现和发展作用机制确切、结构类型新颖的抗HIV药物仍是一项重要的任务。CCR5受体是HIV-1进入人体细胞的重要辅助受体,是抗HIV-1药物的重要靶点。近年来已有一个CCR5抑制剂获FDA批准上市,多个抑制剂正在处于临床试验。本论文基于CCR5受体的结构信息,参照目前已有的CCR5抑制剂的构效关系分析结果,运用经典药物设计理论,设计并合成了两个系列的CCR5抑制剂。另外,还以ST-246结构为模板,设计合成一定向多样性组合库,用于抗HIV-1活性筛选。具体工作如下:1、以N-苄基-N-｛(3R)-1-[1-(2,6-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]吡咯烷-3-基｝环丙甲酰胺为先导物,设计并打通了一条制备双环哌啶类衍生物的汇聚式合成路线;通过对先导物左侧的吡咯烷结构进行扩环、开环设计,以及对取代基的位置、长短进行改变,共合成15个目标化合物。。2、以1-乙酰基-N-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺为先导物,设计并打通了一条制备链状哌啶类衍生物的合成路线;基于电子等排、拼接等策略,共设计与合成15个目标化合物。3、基于ST-246的合成路线,以定向多样性合成策略为指导,在Block B和C处引入不同长短和大小的取代基,共合成了17个新型HIV-1拮抗剂。4、本论文所合成得3个系列,共47个全新的目标化合物,结构全部经核磁共振(1H-NMR, 13C-NMR)和质谱(MS)确证,CA网络版(SciFinder)检索证实为新化合物。5、采用R5型HIV-1病毒株(Bal)和表达CCR5的CEMx174 5.25M7细胞,通过细胞水平的体外药效学实验,评价了全部合成化合物的抗HIV-1活性,并采用XTT法对活性化合物进行了毒性评价。结果表明,送筛的化合物大部分都具有不同程度的抗HIV活性。其中链状哌啶类衍生物DMX-B06、DMX-B07和DMX- B08的体外抗HIV活性与阳性对照相当,且它们的SI均大于一万,是阳性对照的两倍以上,具有很好的应用发展前景。化合物DMX- C07抗病毒的IC50值为0.41μM,选择性指数也达到了291.68。初步作用机理研究表明,该化合物DMX- C07也作用于CCR5受体,可以作为新结构类型CCR5抑制剂的先导化合物。6、根据抑制剂结构中取代基变化、构型改变、位置异构、生物电子等排等对活性的影响,初步建立起了双环哌啶类和链状哌啶类CCR5抑制剂的构效关系,所得结论可以对生物活性数据作出合理解释,也进一步验证了设计依据以及已有的构效关系分析结果。7、利用比较分子力场分析方法,建立起三环壬烷类HIV-1抑制剂的三维定量构效关系,最佳模型的主成分数为4,交叉验证系数q2为0.582,非交叉验证回归系数r2为0.921。此模型不仅很好解释了现有抑制的构效关系,还为下一轮抑制剂的设计提供了理论依据。