目的:机体在受到强烈的应激刺激时,交感神经过度激活,引起交感神经末梢和肾上腺释放儿茶酚胺,引起血中儿茶酚胺水平升高,包括肾上腺素（Epinephrine,E）和去甲肾上腺素（Norepinephrine,NE）等。课题组前期研究发现,在急性交感应激时,儿茶酚胺可以激活心脏中的β-肾上腺素受体（adrenergic receptor,β-AR）引起心脏产生无菌性炎症,心脏炎症进一步促进心脏纤维化及心脏重构。β-AR通过NLRP3/Caspase-1/白介素-18（IL-18）通路介导急性交感应激引起的心脏炎症。然而,心脏表达的AR的主要亚型,除了β-AR还有α₁-AR,目前并不了解α₁-AR是否介导儿茶酚胺所致的心脏炎症。本课题主要研究目的:（1）明确α₁-AR是否介导NE诱导的心脏炎症。（2）研究激动α₁-AR是否通过NLRP3/Caspase-1/IL-18通路引起心脏炎症。方法:1.在整体动物中,利用不同剂量NE模拟急性交感应激并检测其引发的心脏炎症。使用NE 5 mg/kg和10 mg/kg单次皮下注射24 hrs和72 hrs后,检测其诱导的心脏炎症情况;使用α-AR选择性拮抗剂哌唑嗪（Prazosin,Praz）,检测拮抗α-AR是否减轻NE诱导的心脏炎症。运用组织化学染色的方法鉴定心脏炎症细胞浸润情况。用ELISA的方法检测心脏中的炎症因子表达情况。用超声心动图检测对心脏功能和结构的影响。2.在整体动物中,给予选择性α₁-AR激动剂苯肾上腺素（Phenylephrine,PE）,检测选择性激动α₁-AR能否引起心脏炎症。使用5 mg/kg和10 mg/kg PE单次皮下注射24 hrs和72 hrs后,观察其诱导的心脏炎症情况。用组织化学染色的方法检测心脏炎症细胞浸润情况。用ELISA的方法检测心脏炎症因子表达情况。用超声心动图检测对心脏功能的影响。3.在整体动物中,利用PE选择性激动小鼠α₁-AR,利用哌唑嗪拮抗α-AR,通过Western Blot技术检测NLRP3的表达和Caspase-1、IL-18的剪切激活。4.利用PE处理Langendorff离体灌流小鼠心脏、乳小鼠心肌细胞（NMCM）,用Western Blot技术检测NLRP3表达和Caspase-1、IL-18的剪切激活。5.在NLRP3敲除小鼠和IL-18敲除小鼠中,PE处理后,用组织化学染色的方法鉴定心脏炎症细胞浸润情况;Western Blot检测NLRP3表达,Caspase-1、IL-18剪切激活情况。ELISA方法检测炎症因子及血中IL-18的表达。结果:1.在NE诱导的心脏炎症中,单次皮下注射72 hrs后能引起心脏巨噬细胞浸润及心脏炎症因子白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-5）表达显著增加;使用哌唑嗪预处理显著减轻NE诱导的心脏巨噬细胞浸润及炎症因子表达的增加。说明α-AR介导NE引起的心脏炎症。2.在单次皮下注射不同剂量及不同时间时,选择性α₁-AR激动剂PE可以诱导明显心脏巨噬细胞浸润及炎症因子表达增加。给予10 mg/kg剂量的PE 72 hrs后,小鼠心脏收缩、舒张功能降低,左心室后壁厚度增加。上述效应均能被5 mg/kg的哌唑嗪抑制。说明选择性激动α₁-AR可以引起心脏炎症及心脏重构和功能异常。3.利用PE处理离体心脏和乳小鼠心肌细胞,可以引起NLRP3蛋白水平显著增加,Caspase-1、IL-18剪切增加。PE单次皮下注射WT小鼠24 hrs后,引起NLRP3蛋白水平增加和Caspase-1、IL-18剪切增加;而使用哌唑嗪能显著抑制上述变化。说明激动α₁-AR可以激活NLRP3/Caspase-1/IL-18通路。4.NLRP3敲除小鼠和IL-18敲除小鼠在PE处理后的心脏巨噬细胞浸润显著少于野生型小鼠。说明NLRP3/Caspase-1/IL-18通路介导了α₁-AR激动引起的心脏炎症。结论:1.α₁-AR激动可以引起小鼠心脏炎症。2.α₁-AR激动可以激活NLRP3/Caspase-1/IL-18通路。3.NLRP3/Caspase-1/IL-18通路介导了α₁-AR激动引起的心脏炎症。