探讨诱导化疗后骨髓恢复动力学及不同强度化疗后MRD状态对新诊断急性髓系白血病患者预后影响的研究

来源 :昆明医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:mowei1991
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[目的]急性髓系白血病(AML)是造血系统恶性克隆性疾病,AML的临床预后差异很大。相关研究报道治疗后的参数值如骨髓恢复动力学对预测疾病复发有一定的价值,特别是血小板的过度恢复是是诱导化疗的良好反应、快速清除白血病细胞和良好的造血功能恢复的替代指标。除此之外,有国外研究报道接受低强度化疗后达到MRD阴性的CR患者比接受高强度化疗后达到MRD阴性的CR患者有更好的OS和EFS。本文为了探讨诱导化疗后骨髓恢复动力学及不同强度化疗后MRD状态对新诊断急性髓系白血病患者预后影响,我们对100例初诊的AML患者的临床资料进行了回顾性分析。[方法]对2017年1月至2020年12月就诊于昆明医科大学第二附属医院血液内科的初诊的100例急性髓系白血病患者的临床资料进行回顾性分析,其中男51例(51%),女49例(49%),中位年龄49(36,60)岁。根据初始诱导化疗第1天开始至外周血小板计数恢复至PLT≥20×10^9/L的时间间隔,分为早期血小板恢复组(Early Platelet Recovery,EPR)和晚期血小板恢复组(late Platelet Recovery,LPR)。将恢复时间间隔≤25天定义为早期血小板恢复组(EPR)和将恢复时间间隔>25天定义为晚期血小板恢复组(LPR);根据诱导化疗开始至巩固化疗前血小板恢复情况分为血小板过度恢复组(excess platelet rebound,EPR+)与血小板未完全恢复组(EPR-),将PLT≥500×10^9/L定义血小板过度恢复组(EPR+),PLT<500×10^9/L定义血小板未过度恢复组(EPR-);根据诱导化疗达形态学缓解时血小板计数,采用ROC曲线确定血小板计数的最佳临界值分别为315×10^9/L,将患者分为高PLT组(PLT≥315×10^9/L)与低PLT组(PLT<315×10^9/L);根据形态学缓解时中性粒细胞计数临界值为3.4×10^9/L,将患者分为高 NEU 组(NEU≥3.4×10^9/L)与低NEU 组(NEU<3.4×10^9/L);根据形态学缓解时血红蛋白水平临界值为76g/L,将患者分为高HGB组(HGB≥76g/L)与低HGB组(HGB<76g/L);根据形态学缓解时外周血细胞计数恢复情况分为完全恢复组(CR)与未完全恢复组(CRp or CRi);根据巩固化疗强度分为低强度(阿糖胞苷<2g/m2)和高强度(阿糖胞苷≥2 g/m2);利用多参数流式细胞术(MFC)定量检测骨髓MRD,并收集不同强度巩固化疗后检测到的MRD状态,根据不同强度和MRD状态分成4组,即A组:高强度巩固化疗下MRD阴性,无论外周血细胞计数恢复情况;B组:低强度巩固化疗下MRD阴性,无论外周血细胞计数恢复情况;C组:高强度巩固化疗下MRD阳性,无论外周血细胞计数恢复情况;D组:低强度巩固化疗下MRD阳性,无论外周血细胞计数恢复情况,对组间OS和EFS进行比较;根据AML患者NPM1表达情况和采取不同强度的化疗方案分为四组:A组(高强度巩固,NPM1+);B组(高强度巩固,NPM1-);C组(低强度巩固,NPM1+);D组(低强度巩固,NPM1-),对4组患者的OS进行比较;根据AML患者FLT3-ITD表达情况和采取不同强度的化疗方案分为四组:A组(高强度巩固,FLT3-ITD+);B组(高强度巩固,FLT3-ITD-);C组(低强度巩固,FLT3-ITD+);D组(低强度巩固,FLT3-ITD-),对4组患者的OS进行比较。采用独立样本t检验和Pearson卡方检验或Mann-Whitney检验评估各种参数的差异性,Kaplan-Meier法及Cox回归进行生存分析。[结果]1.根据缓解期间血小板恢复情况,分为血小板过度恢复组(EPR+)与血小板未过度恢复组(ERP-),两组患者在性别、体能状态评分、白细胞计数、血红蛋白、白蛋白、骨髓中原始细胞、乳酸脱氢酶无显著差异(P>0.05),而年龄、细胞遗传学、融合基因突变有显著差异(P<0.05)。2.对影响预后的相关指标分别进行单因素Cox回归分析显示年龄、白蛋白、体能状态评分、细胞遗传学、预后基因、治疗反应、血小板恢复时间间隔、形态学缓解时PLT过度恢复情况及诱导化疗后、首次巩固化疗后、形态学缓解时MRD状态等因素存在统计学意义(P<0.05)。3.将单因素分析中P<0.05的因素纳入多因素Cox回归分析中,结果显示ERP-、预后不良核型、形态学缓解时MRD+存在统计学意义(P<0.05)。4.EPR组(恢复时间间隔≤25天)预示着较好的预后,其中EPR组(恢复时间间隔≤25)与LPR组(恢复时间间隔>25)比较,EPR组患者有着较长的OS较LPR组,差异存在有统计学意义(未达到vs 1.3年,P<0.0001);且EPR组患者EFS也明显延长,具有统计学意义(未达到vs 0.9年,P<0.0001)。5.EPR+组(PLT≥500×10^9/L)预示着较好的预后,其中EPR+组(PLT≥50×010^9/L)与EPR-组(PLT<500×10^9/L)比较,EPR+组患者的OS较EPR-组明显延长,具有统计学意义(未达到vs 1.1年,P<0.0001);EPR+组患者的EFS较EPR-组明显延长,具有统计学意义(未达到vs 0.9年,P<0.0001)。6.根据诱导化疗后达到形态学缓解时PLT、HGB、NEU,采用ROC曲线确定PLT、HGB、NEU的最佳临界值分别为315×10^9/L、76g/L、3.4×10^9/L,根据相关指标临界值分成不同组,结果高PLT组、高HGB组、高NEU组预示着较好的预后,形态学缓解时高PLT组的OS较低PLT组明显延长,具有统计学意义(未达到vs 2.2年,P=0.004);高NEU组患者的OS较低NEU组明显延长,差异存在统计学意义(未达到vs2.5年,P=0.004);高HGB组患者的OS较低HGB组明显延长,且差异存在统计学意义(未达到vs 0.8年,P<0.0001)。7.CR 组与 CRi or CRp 组比较,OS 显延长(3.2 年 VS 1.8 年,P=0.016);EFS也明显延长(未达到vs 1.2年,P=0.041)。8.高强度化疗组与低强度化疗组患者在OS和EFS(P=0.285)和EFS(P=0.915)无明显统计学差异。9.根据不同化疗强度巩固化疗后检测到不同MRD状态分为不同组,低强度巩固化疗下达到MRD阴性的患者预后明显优于其他组,即无论采取高强度化疗还是低强度化疗,化疗后检测到MRD阳性组患者的OS和EFS较MRD阴性组的明显缩短,并且接受低强度化疗后达到MRD阴性的CR患者比接受高强度化疗后达到MRD阴性的CR患者有更好的OS和EFS。10.根据AML患者NPM1表达情况在不同强度巩固化疗后分为四组:A组(高强度巩固,NPM1+);B组(高强度巩固,NPM1-);C组(低强度巩固,NPM1+);D组(低强度巩固,NPM1-),对4组患者的OS进行组间比较,得出NPM1+的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的OS较高强度巩固治疗后的患者明显延长;NPM1-的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的OS较高强度巩固治疗后的患者明显延长。11.根据AML患者FLT3-ITD表达情况在不同强度巩固化疗后分为四组:A组(高强度巩固,FLT3-ITD+);B组(高强度巩固,FLT3-ITD-);C组(低强度巩固,FLT3-ITD+);D组(低强度巩固,FLT3-ITD-),对4组患者的OS进行比较,得出FLT3-ITD+的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的OS较高强度巩固治疗后的患者明显延长;FLT3-ITD-的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的OS较高强度巩固治疗后的患者明显延长。12.预后良好核型的患者缓解期血小板恢复的中位水平最高,其次是预后中等核型的,预后不良核型的患者血小板中位水平最低。[结论]1.早期血小板恢复组(恢复时间间隔≤25天)患者的OS和EFS较晚期血小板恢复组(恢复时间间隔>25天)患者明显延长;2.血小板过度恢复组(PLT≥500×10^9/L)患者的OS和EFS较血小板未过度恢复组(PLT<500×10^9/L)明显延长;3.形态学缓解时高PLT组、高HGB组、高NEU组患者的OS分别较低PLT组、低HGB组、低NEU组患者明显延长;4.形态学缓解时外周血完全恢复组(CR)患者的OS和EFS较外周血未完全恢复组(CRi or CRp)患者明显延长;5.高强度巩固化疗组与低强度巩固化疗组患者的OS和EFS无明显统计学差异;6.无论采取高强度还是低强度化疗,化疗后达到MRD阴性组患者的OS和EFS较MRD阳性组的明显延长,及接受低强度化疗后达到MRD阴性的CR患者比接受高强度化疗后达到MRD阴性的CR患者有更好的OS和EFS;7.NPM1+的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的预后优于高强度巩固治疗后的患者(样本量较少,需进一步扩大样本量来进行验证);8.FLT3-ITD+的患者在不同强度治疗后,低强度巩固治疗后患者的预后优于高强度巩固治疗后的患者(样本量较少,需进一步扩大样本量来进行验证);9.预后良好核型的患者缓解期血小板恢复的中位水平较预后中等核型、预后不良核型的患者明显升高;
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