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人类免疫缺陷病毒(HIV)的基因变异最快,在流行中出现具有特定人群和地区分布的亚型及流行重组株(CRF)。HIV基因变异是重要的研究领域,可分析HIV流行规律,构建分子网络确定传播关系,分析HIV表型变化,预测CCR5(R5)向CXCR4(X4)的嗜性转换,指导和提高疗效;因而在艾滋病防治中有着广泛应用。最近研究发现,不同HIV毒株及其流行簇患者的疾病进展速度不一,且约20%患者接受抗病毒治疗(HAART)后免疫重建不良。为此,提出HIV基因和表型差异可能影响HAART中免疫重建能力的假设,并在治疗队列中开展研究进行检验,发现免疫重建受阻的影响因素及其机理。本研究以HAART治疗队列和分子流调样本为基础,以HIV基因变异研究为切入点,开展HIV亚型及流行簇的基因和表型预测;以分子传播网络参数评价自述感染途径资料的准确性;使用多种方法系统分析患者免疫重建不良的影响因素和机制,包括亚型、流行簇及表型等影响因素。研究结果:对浙江大学附属第一医院674名患者的亚型分析发现,CRF01＿AE和CRF07＿BC分别占63.6%和18.4%。对CRF01＿AE的分簇研究发现,4簇为主(65.5%),其次是1簇(14.7%)和5簇(8.2%)。研究中获得两条由CRF01＿AE和CRF07＿BC重组而成的新型毒株近全长基因序列。以来自全国分子流调的1805个样本作为研究对象,根据pol区序列构建分子网络,采用决策树模型分析,去除自报感染途径的干拢因素后,发现女性自报异性感染和男性自报同性感染的可信度很高,分别为100%和96.8%;男性自报异性感染的可信度低,仅为71.4%,错误率高达28.6%。研究显示通过引入传播网络和模型分析新参数,可显著提高流调数据精度和对疫情把控,进而促进了艾滋病的精准防控。建立674名感染者组成的队列,研究免疫重建状况及其影响因素。发现治疗前基线CD4细胞水平,HIV-1亚型及其流行簇,病毒嗜性可以显著影响免疫重建。BC患者的免疫重建水平显著优于CRF01＿AE患者。CRF01＿AE的5簇和4簇,好于1簇。发现这种差异在于CRF01＿AE及其1簇含有较多的X4嗜性病毒,造成细胞损伤和基线CD4细胞水平下降所致。进一步研究揭示特定氨基酸突变改变V3环电荷和PNGS数量,是病毒嗜性由R5向X4转换的物质基础。研究结论:CRF01＿AE和CRF07＿BC是浙江主要流行的HIV-1毒株。根据病毒基因变异距离构建分子网络,可追踪病毒传播链,校正被社会歧视压低的男男性传播自我报告,提高了流调数据的精准度。由于HIV-1基因变异导致的X4嗜性异化,CRF01＿AE及其1簇基线CD4细胞降低,其中出现免疫重建不良,应优先给予治疗以促进其免疫功能的恢复。浙江存在高比率CRF01＿AE毒株并持续产生新重组病毒,卫生部门应高度重视并加强监测。