研究背景疟疾是全球性的流行疾病,2017年全球仍有2.19亿疟疾病例。目前疟疾仍然是危害非洲人民健康的重要疾病之一,儿童是疟疾的主要受害者。疟疾是非洲流行国家儿童死亡的重要原因之一,罹患疟疾而幸存下来的儿童亦容易造成大脑受损或是瘫痪等严重后遗症或并发症,给家庭带来沉重的经济负担。疟疾流行地区妇女怀孕后,疟疾除了引起孕妇本身的健康问题外,新生儿体重过轻、贫血甚至死亡等发生率也会增加。疟疾的直接开销包括用于预防和治疗的个人费用和社会公共支出。在一些疟疾高流行的国家,疟疾的防治费用可占多达40%的公共卫生支出,同时,疟疾占据了 30-50%的住院病人数和高达60%的门诊人次。疟疾会导致贫困加剧,且会影响教育和劳作,降低学校及工作场所的出勤率,对社会经济发展带来不利影响。全球疟疾死亡病例88%发生在非洲国家,亚洲国家占约11%,美洲则占不到1%。科摩罗是位于非洲东部海岸和马达加斯加北部之间,莫桑比克海峡北部印度洋的一个群岛国家,它由大科岛、莫埃利岛和昂儒昂岛三个火山岛组成,全国人口约652,202,国土面积2236km2。大科岛是科摩罗联盟最大的岛（1024平方公里）,有最高的山峰（卡尔塔拉火山顶部高达2361米）。在广州中医药大学和广东新南方青蒿科技有限公司的支持下,莫埃利岛和昂儒昂岛分别开展了一系列的抗疟措施,疟疾的流行得到有效的控制,莫埃利岛和昂儒昂岛的疟疾流行率下降了 98%以上,5岁以下儿童的疟疾死亡率从2005年的3.75‰下降到2010年的0.75‰。目前,大科岛是科摩罗抗疟工作的重点所在,为了达到科摩罗消除疟疾的目标,制定符合大科岛当地的抗疟政策显得尤为重要。由于大科岛与邻近两个岛和邻国之间的人口流动频繁,当地不具备完善的人口流动登记系统,这对疟疾防治带来不利影响,来自印度、东南亚或东非的抗药性原虫株亦有可能输入,这将会增加疟疾防控的难度。中医对疟疾的认识为“疟邪之舍于营卫,正属于少阳半表半里”,疟邪的病机为温邪内侵人体所致,属于温病的范畴。暑热内蕴而引起人体正邪相争,引起“寒热往来”,则为临床上表现为定时交替发作的发热和热退。中医认为疟疾多发于夏秋季,在人体感受疟邪,体内邪正交争,引起以寒战壮热,头痛,汗出,休作有时为特征的传染性疾病。而根据患者体质和病情的发展,疟疾可分为正疟、温疟、寒疟、瘅疟、劳疟等不同病类。根据清代医家叶天士通过卫气营血辨证理论进行分析,认为卫气营血的病机变化会导致温病的病理变化,从而引起“卫之后方言气,营之后方言血”这一从浅至深的疾病传变规律。治疗疟疾时根据卫气营血传变理论可以区分疾病的证候类型以及分析病情的轻重、缓急、深浅,对疾病的诊治有较大参考意义。青蒿味苦、性寒,入足厥阴肝经,主留热在骨节间,治湿热之证;曾有中医书籍记录到“治寒热疟病方用青蒿一握以水二升渍绞取汁尽服之”,因此从药性和使用历史考虑,青蒿可作为疟疾治疗的药物。现代医学家和药学家们也证实了从青蒿植物中提出的有过氧基团的倍半萜内酯物——青蒿素具有抗疟效果。药物诱导的QT间期延长可增加尖端扭转型心律失常的风险,尖端扭转型心律失常是多形性室性心律失常的一种,瞬时发作可引起一系列临床症状,如头晕或意识丧失,甚至可导致死亡。由于疟疾流行国家和地区常大范围使用抗疟药,心脏安全性评估成为抗疟药安全性研究的热点之一。虽然世界卫生组织曾发布记录了常用抗疟药的心脏毒性的文件,但对本研究选用的青蒿素-哌喹复方对心脏功能的影响未有详细的报告,该复方在临床剂量使用时心脏安全性评价相关的数据仍然比较缺乏。全民服药是指在特定的情况下,一定地理区域所有人不管是否得病,在不检测的情况下均同时进行治疗。全民服药用于疟疾控制和消除具有较长历史,全民服药的抗疟效果取决于服药覆盖率和用药方案的有效性。影响服药覆盖率的主要原因是民众对全民服药方案的不了解和对药物不良反应的担忧。无症状疟原虫携带大多数不能通过显微镜或者快速诊断试验检查出来,但是可以持续传播疟原虫,在疟疾传播有季节性的地区,都是由无症状感染者感染蚊媒,蚊媒叮咬健康人而传播疟原虫,全民服药中无需检测每个人的感染情况,所有个体均接受治疗,有利于阻断无症状感染者传播疾病。全民服药的人群副作用主要由所选择的药物引起,常见的有:腹痛,头痛,呕吐,头晕,打喷嚏,肌肉酸痛,发热,恶心和身体不适等,药物引起的这些副作用经过处理大多数能缓解,因此全民服药是比较安全的疟疾控制方法。研究目的本研究旨在根据莫埃利岛和昂儒昂岛的成功经验,综合考虑大科岛当地的经济水平、医疗卫生水平、人口分布情况、文化水平及宗教信仰等因素后,在中医治疗疟疾的理论指导下,制定相应的全民服药方案,同时评估该方案在大科岛疟疾防控的有效性和安全性,以及跟踪全民服药在当地疟疾防控效果的时效性。由于全民服药方案为大范围的人口服用药物,其中包括了疟疾患者和健康人群,药物的安全性评价是首要问题。因此,本研究在全民服药开展前,通过分析临床试验中使用青蒿素-哌喹复方的患者心电图数据,从而有效评估该复方的心脏安全性。青蒿素复方全民服药与青蒿素耐药之间的关系目前尚未完全明了,本研究通过监测全民服药后青蒿素抗性相关的基因多态性指标的变化,评估全民服药后当地疟原虫株青蒿素抗性强度的变化。研究方法与内容1、分析2003年至2005年在柬埔寨收集的93例疟疾患者,所有患者均被诊断为疟疾。疟疾病例通过临床症状诊断和实验室检测进行确诊后给予青蒿素-哌喹复方治疗,分别在用药前、口服第一剂药物后4小时和口服第二剂药物后4小时三个时间段进行心电图检查,经过专业心电图医师进行PR间期、QRS波时长、RR间期和QT间期等心电图指标测量,其中QT间期通过Friderici和Bazett公式校正,比较三个时间段患者的心电图指标,评估青蒿素-哌喹复方对心电图的影响,从而分析该复方的心脏安全性。2、收集大科岛基线数据:最近一次人口普查结果;调查当地医疗卫生管理组织构架、医疗机构设置、各级机构人员数量,了解基层卫生组织情况以及疟疾防治管理组织构架、抗疟队伍人员情况等;收集医疗机构疟疾阳性病例相关数据;调查蚊帐发放情况、使用蚊帐的人群覆盖率、特殊人群的疟疾预防措施落实情况、青蒿素复方的使用情况、杀虫剂室内残余喷洒的情况等;调查当地疟疾诊断方法及诊断准确率。完善基线数据收集后在大科岛开展两轮全民服药,随机选取部分地区服用青蒿素-哌喹复方,其余地区服用青蒿素-哌喹复方联合低剂量伯氨喹。比较全民服药后大科岛疟疾阳性病例率、儿童带虫率、儿童配子体携带率等指标,评估全民服药对当地疟疾流行的影响,同时分析服药人群中不良反应的发生情况,评价青蒿素-哌喹复方联合或不联合低剂量伯氨喹全民服药的安全性。3、使用EDTA抗凝管分别于2006年3月至2007年10月（全民服药前）和2016年3月至2017年8月（全民服药后）收集大科岛恶性疟患者全血样品,使用Takara DNA试剂盒从血液样品中分离DNA,通过聚合酶链反应扩增后,用DNA测序仪进行核苷酸测序,检测疟原虫株K13基因D464H、S477Y、N490H、V520A、N554H和A578S多态性出现的情况,比较全民服药前后以上位点变异之间的差异,评估全民服药与青蒿素抗性之间的关系。研究结果1、第一剂给药后4小时QTcF延长38例（41.76%）,QTcF缩短54例（59.34%）,其中8例（8.79%）中度延长,无重度延长病例;QTcB延长24例（26.37%）,QTcB缩短67例（72.63%）,4例（4.40%）中度延长,1例（1.10%）重度延长。第二剂给药后4小时QTcF延长37例（40.66%）,QTcF缩短55例（60.44%）,其中12例（13.19%）中度延长,1例（1.10%）重度延长;QTcB延长21例（23.08%）,QTcB缩短71例（78.02%）;其中3例（3.30%）中度延长,3例（3.30%）重度延长。在两剂给药后QTcF与用药前差异均无统计学意义（P=0.08）。QTcB在4h-1st dose和4h-2nd dose均缩短（P=0.00）。本研究未记录到尖端扭转型心律失常或其他心律失常的异常心电图表现。2、第一轮全民服药AP区服药率82.43%,AP+PMQ区服药率82.40%。第二轮全民服药AP区服药率80.07%;AP+PMQ区服药率80.50%。两地区第一轮和第二轮服药覆盖率之间的差异均无统计学意义（P值分别为P=0.853,P=0.640）。第一轮和第二轮全民服药两个地区不良反应发生率差异均无统计学意义（P值分别为P=0.720,P=0.341）。全民服药后大科岛各地区疟疾阳性病例数从2014年开始呈明显下降趋势,大多数地区阳性病例数在2016年开始有轻微的上升,到2017年上升较明显。儿童带虫率在不同服药方案之间差异无统计学意义（P=0.809）,MDA后不同月份之间差异有统计学意义（P=0.000）。儿童配子体携带率在不同服药方案之间差异无统计学意义（P=0.159）,MDA后不同月份之间差异有统计学意义（P=0.000）。3、全民服药前后D464H、S477Y、N490H、V520A、N554H和A578S突变发生的比率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论1、AP复方在安全剂量范围内使用时不具有显著的心脏毒性,并且可以安全地应用于疟疾治疗。AP复方对具有QT延长或心律失常风险人群的心脏毒性评估仍然是必要的。2、青蒿素-哌喹复方联合或不联合伯氨喹的全民服药方案能有效控制疟疾,在短期内快速降低疟疾阳性病例数、儿童带虫率以及儿童配子体携带率,并能使当地的疟疾流行水平维持在较低水平,且不良反应较轻。此方案在能保证较高服药覆盖率的情况下可作为地区主要的疟疾防控方法。3、全民服药措施并未引起大科岛恶性疟原虫青蒿素抗性相关的K13基因突变,当地疟原虫对ACT治疗仍然敏感,后续疟原虫抗性指标的检测对当地抗疟防治工作意义重大。