侵袭性真菌病是一种最为严重的真菌感染疾病,近年来发病率、耐药率明显上升,且死亡率极高（39%-100%）。侵袭性真菌病治疗药物主要包括多烯类抗真菌药,棘白菌素类抗真菌药以及三唑类抗真菌药。其中三唑类药物使用更为广泛。艾沙康唑鎓硫酸盐是一种新型的三唑类抗真菌药,主要用于治疗侵袭性曲霉菌病以及毛霉菌病。该抗真菌药物由安斯泰来制药与巴塞利亚制药联合开发,2015年3月6日,由美国FDA批准以商品名Cresemba上市,在同年10月,欧盟委员会同样准予其上市许可,并且在评审时被授予快速审批资格以及孤儿药地位认定。相较于传统抗真菌药,艾沙康唑鎓硫酸盐由于引入亲水侧链,其良好的水溶性使其更易于制剂化,人体利用率更高,使得其药物的安全性和有效性得到提高。由于其优异的性能,该药拥有广阔的市场前景,对它的中间体及原料药的合成工艺进行研究极有必要。本课题研究内容如下:1.以未报道过的起始原料设计并完成艾沙康唑与亲水侧链的对接以及后续的成盐反应,成功合成艾沙康唑鎓硫酸盐。该路线以（2R,3R）-3-（2,5-二氟苯基）-3-羟基-2-甲基-4-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁硫代酰胺与4-（2-溴乙酰基）苄腈为起始原料,通过关环,亲核取代等反应,得到了季铵盐形式的化合物6,再经过阴离子交换成鎓硫酸盐。2.通过对料比的控制,在艾沙康唑的合成过程中有效提高了高成本原料的利用率,避免了高成本原料的浪费,使得成本得到控制,同时也保证艾沙康唑液相色谱纯度达到98%以上;亲水侧链的合成中,通过对体系,温度及加料方式的筛选,最终确定了该步反应最适宜的条件,使亲水侧链液相色谱纯度达到95%以上;艾沙康唑与亲水侧链对接的合成中,对体系、催化剂筛选时,解决亲水侧链热稳定性与反应温度的拮抗关系,同时对液相色谱中的双峰现象进行分析。对各反应条件重新筛选,最终在成盐时通过柱色谱法纯化,将该反应产品纯度提高至99%以上。至此总收率为80%。3.通过对季铵盐阴离子交换方法的分析,设计了三个成盐路线。分别为:1.先脱保护基,再交换阴离子为氢氧根,最后由硫酸交换为硫酸氢根;2.先处理树脂为硫酸树脂,再交换阴离子为硫酸氢根,之后再脱保护基;3.直接用弱碱性阴离子交换树脂交换阴离子为氢氧根,之后由硫酸同时脱保护基和交换阴离子。对比三条路线,筛选出了最适合之后投入工业化的路线并进行优化。对弱碱性离子交换树脂的用量、离子交换时间进行了优化,选取了相对更适于工业化放大生产的条件。同时进一步对脱保护基反应条件优化,通过对硫酸用量的调整提高了反应转化率,使得最终产品艾沙康唑鎓硫酸盐液相色谱纯度达到97%以上,最终总收率为60%。