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目的:G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases,GRKs）可使被激活的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCRs）发生磷酸化,从而影响细胞内外的信号传导,广泛参与机体生理活动。G蛋白偶联受体激酶6（G protein-coupled receptor kinases6,GRK6）是GRKs家族成员,越来越多的研究表明,GRK6与多种肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关,并且在不同的肿瘤间发挥不同的作用。然而关于GRK6与乳腺癌的研究几乎未见报道,因此本研究拟探讨GRK6基因的三个位点rs1130857、rs2545796、rs335433的基因多态性与乳腺癌遗传易感性的关系。方法:本研究共纳入研究对象555例,按照组织病理学诊断为乳腺癌的纳入乳腺癌组,共190例;诊断为乳腺良性瘤的纳入乳腺良性组,共161例;再选取同时期的健康体检者作为对照组,共204例。收集研究对象的全血标本进行DNA提取,然后经PCR扩增和纯化后再用SNa Pshot测序法对产物的GRK6基因的三个位点rs1130857、rs2545796和rs335433进行基因多态性检测,同时用一代普通测序法（Sanger）对检测结果进行验证。采用拟合优度χ2检验对三个位点进行哈迪-温伯格（Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE）检验。用卡方检验来统计各组间基因型和等位基因的分布差异。采用二元Logistic回归校正年龄后,计算出比值比（Odds ratio,OR）和95%置信区间（Confidential Interval,CI）和P值,分析三个位点的单核苷酸多态性（SNP）与乳腺癌遗传易感性的关系。使用在线软件SHEsis构建GRK6基因三个位点的单倍体,分析其与乳腺癌遗传易感性的关系。结果:1、本次研究纳入乳腺癌组190例,平均年龄（48.23±9.36）岁;乳腺良性瘤组161例,平均年龄（39.43±11.11）岁;健康对照组204例,平均年龄（44.87±9.46）岁。三个研究组的GRK6基因的三个位点rs1130857、rs2545796和rs335433的基因型分布均符合哈-温平衡（P＞0.05）,本研究的样本具有群体代表性。2、GRK6基因三个位点rs1130857、rs2545796和rs335433的基因型和等位基因频率在各组间的分布比较（1）位点rs1130857有GG、CG、CC三种基因型,乳腺癌组的基因型频率为GG（57.89%）、CG（33.68%）、CC（8.42%）,乳腺良性瘤组的基因型分布频率为GG（54.04%）、CG（34.78%）、CC（11.18%）,对照组的基因型分布频率为GG（53.43%）、CG（42.67%）、CC（3.92%）。等位基因在各组间的分布频率为乳腺癌组G（74.74%）、C（25.26%）,乳腺良性瘤组G（71.43%）、C（28.57%）,对照组G（74.75%）、C（25.25%）。三组间的基因型频率和等位基因频率进行两两比较,与对照组相比,乳腺癌组的基因型和等位基因的分布无统计学差异（P=0.058,P=0.995）;与乳腺良性瘤组相比,乳腺癌组的基因型和等位基因的分布无统计学差异（P=0.623,P=0.324）;与对照组相比,乳腺良性瘤组的基因型分布有统计学差异（P=0.018）,等位基因分布无统计学差异（P=0.313）。（2）位点rs2545796有AA、AG、GG三种基因型,乳腺癌组的基因型频率为AA（52.63%）、AG（38.95%）、GG（8.42%）,乳腺良性瘤组的基因型分布频率为AA（54.04%）、AG（34.78%）、GG（11.18%）,对照组的基因型分布频率为AA（53.43%）、AG（42.16%）、GG（4.41%）。等位基因在各组间的分布频率为乳腺癌组A（72.11%）、G（27.89%）,乳腺良性瘤组A（71.43%）、G（28.57%）,对照组A（74.51%）、G（25.49%）。三组间的基因型频率和等位基因频率进行两两比较,与对照组相比,乳腺癌组的基因型和等位基因的分布无统计学差异（P=0.252,P=0.446）;与乳腺良性瘤组相比,乳腺癌组的基因型和等位基因的分布无统计学差异（P=0.570,P=0.843）;与对照组相比,乳腺良性瘤组的基因型分布有统计学差异（P=0.033）,等位基因分布无统计学差异（P=0.351）。（3）位点rs335433有AA、AG、GG三种基因型,乳腺癌组的基因型频率为AA（79.48%）、AG（13.68%）、GG（6.84%）,乳腺良性瘤组的基因型分布频率为AA（72.67%）、AG（16.77%）、GG（10.56%）,对照组的基因型分布频率为AA（68.63%）、AG（26.96%）、GG（4.41%）。等位基因在各组间的分布频率为乳腺癌组A（86.32%）、G（13.68%）,乳腺良性瘤组A（81.06%）、G（18.94%）,对照组A（82.11%）、G（17.89%）。三组间的基因型频率和等位基因频率进行两两比较,与对照组相比,乳腺癌组的基因型分布有统计学差异（P=0.004）,等位基因分布无统计学差异（P=0.106）;与乳腺良性瘤组相比,乳腺癌组的基因型和等位基因的分布无统计学差异（P=0.288,P=0.059）;与对照组相比,乳腺良性瘤组的基因型分布有统计学差异（P=0.010）,等位基因分布无统计学差异（P=0.15）。3、采用Logistic回归分析对年龄因素进行校正后,分析GRK6基因三个位点rs1130857、rs2545796和rs335433的基因模型、显性模型、隐性模型和等位基因模型与乳腺癌患病风险的相关性。（1）在rs1130857位点中,以基因型GG为参照,杂合子模型（CG vs GG）、纯合子模型（CC vs GG）;以GG为参照的显性模型（CG+CC vs GG）;以GG+CG为参照的隐性模型（CC vs GG+CG）;以等位基因G为参照的等位基因模型（C vs G）。在乳腺癌组与对照组的比较中杂合子模型（P=0.124）、纯合子模型（P=0.127）、显性模型（P=0.344）、隐性模型（P=0.065）、等位基因模型（P=0.981）均与乳腺癌患病风险无明显相关性。在乳腺癌组与乳腺良性组的比较中杂合子模型（P=0.615）、纯合子模型（P=0.565）、显性模型（P=0.521）、隐性模型（P=0.636）、等位基因模型（P=0.493）均与乳腺癌患病风险无明显相关性。在乳腺良性瘤组与对照组的比较中杂合子模型（P=0.205）、纯合子模型（P=0.053）、显性模型（P=0.605）、等位基因模型（P=0.583）均与乳腺良性瘤患病风险无明显相关性,而隐性模型（P=0.024）与乳腺良性瘤患病风险具有相关性。（2）在rs2545796位点中,以基因型AA为参照,杂合子模型（AG vs AA）、纯合子模型（GG vs AA）;以AA为参照的显性模型（AG+GG vs AA）;以AA+AG为参照的隐性模型（GG vs AA+AG）;以等位基因A为参照的等位基因模型（G vs A）。在乳腺癌组与对照组的比较中杂合子模型（P=0.718）、纯合子模型（P=0.120）、显性模型（P=0.903）、隐性模型（P=0.096）、等位基因模型（P=0.450）均与乳腺癌患病风险无明显相关性。在乳腺癌组与乳腺良性组的比较中杂合子模型（P=0.669）、纯合子模型（P=0.757）、显性模型（P=0.800）、隐性模型（P=0.671）、等位基因模型（P=0.996）均与乳腺癌患病风险无明显相关性。在乳腺良性瘤组与对照组的比较中杂合子模型（P=0.218）、纯合子模型（P=0.090）、显性模型（P=0.584）、等位基因模型（P=0.665）均与乳腺良性瘤患病风险无明显相关性,而隐性模型（P=0.044）与乳腺良性瘤患病风险具有相关性。（3）在rs335433位点中,以基因型AA为参照,杂合子模型（AG vs AA）、纯合子模型（GG vs AA）;以AA为参照的显性模型（AG+GG vs AA）;以AA+AG为参照的隐性模型（GG vs AA+AG）;以等位基因A为参照的等位基因模型（G vs A）。在乳腺癌组与对照组的比较中纯合子模型（P=0.510）、隐性模型（P=0.295）、等位基因模型（P=0.112）均与乳腺癌患病风险无明显相关性,而杂合子模型（P=0.002）、显性模型（P=0.016）与乳腺癌患病风险具有相关性。在乳腺癌组与乳腺良性组的比较中杂合子模型（P=0.404）、纯合子模型（P=0.226）、显性模型（P=0.191）、隐性模型（P=0.265）、等位基因模型（P=0.095）均与乳腺癌患病风险无明显相关性。在乳腺良性瘤组与对照组的比较中纯合子模型（P=0.093）、显性模型（P=0.260）、等位基因模型（P=0.968）均与乳腺良性瘤患病风险无明显相关性,而杂合子模型（P=0.026）、隐性模型（P=0.043）与乳腺良性瘤患病风险具有相关性。4.使用SHEsis软件对GRK6基因三位点rs1130857、rs2545796和rs335433进行单倍体构建发现各实验组均包括CGA、CGG、GAA、GAG、GGA、GGG、CAA、CAG八种单倍体构型,其中单倍体CGG可能与乳腺良性瘤转变乳腺癌具有相关性（P=0.015）,其余单倍体与乳腺癌患病风险无相关性。结论:1、GRK6基因位点rs1130857的基因型分布频率与乳腺良性瘤患病风险具有相关性,隐性模型CC可能会增加乳腺良性瘤的患病风险。2、GRK6基因位点rs2545796的基因型分布频率与乳腺良性瘤患病风险具有相关性,隐性模型GG可能会增加乳腺良性瘤的患病风险。3、GRK6基因位点rs335433的基因型分布频率与乳腺良性瘤、乳腺癌患病风险具有相关性;杂合子模型AG、显性模型AG+GG可能会增加乳腺癌的患病风险;隐性模型GG、杂合子模型AG可能会增加乳腺良性瘤的患病风险。4、GRK6基因三位点rs1130857、rs2545796和rs335433构建的单倍体CGG可能会增加乳腺良性瘤转变乳腺癌的风险。