体外筛选技术可以快速和早期地淘汰毒性过大的候选药物,缩短开发周期,提高新药开发的成功率,然而,目前的体外模型难以准确反映药物的毒性行为。因此,本文以我们自主开发的体外组织化培养微型反应器(形式为凝胶包埋肝细胞培养于中空纤维膜内)为基础,以利福平和异烟肼为活性代谢产物导致肝毒性的代表药物,四环素为致脂肪变性的代表药物,胺碘酮为致磷脂变性的代表药物,水杨酸钠为线粒体毒性的代表药物,分别验证该微型反应器用于药物肝毒性检测的可行性,并与传统的单层贴壁培养方式比较。结果发现,微型反应器内大鼠肝细胞中检出的毒性浓度与药物在大鼠体内产生毒性时的血药浓度一致,且能正确反映药物体内毒性机理;而单层贴壁肝细胞对药物毒性不敏感,且不能正确反映药物体内的毒理。其次,我们还利用微型反应器培养的人肝细胞研究了利福平和异烟肼合用对人和大鼠肝毒性的种属差异,研究结果也与大鼠和临床报道的体内结果一致。最后,该微型反应器还用于筛选针对不同毒性机理的保肝药物,我们发现中药有效成分甘草酸可抗活性代谢产物毒性,而苦参碱和水飞蓟宾则可有效抑制胺碘酮导致的磷脂变性。由于在实验中发现聚砜中空纤维膜对疏水性药物(如胺碘酮和利福平)有严重的吸附,我们对聚砜膜材料进行聚乙二醇接枝以增加其亲水性,并将接枝产物与聚砜共混制备得到亲水中空纤维共混膜,从而极大降低了药物的吸附,使重新构建的中空纤维膜反应器所反映的药物肝毒性情况更接近体内。总之,将肝细胞凝胶包埋培养于聚乙二醇亲水改性的聚砜中空纤维膜微型反应器中,可作为药物肝毒性筛选的体外模型,从中得到的毒性机理可正确反映体内的肝毒性机理,得到的毒性检出浓度接近体内肝毒性发生时的血药浓度,因而有可能既定量又定性地关联体内外药物肝毒性。因此,该微型反应器可推广应用于新药研发的早期安全性评价中。