【摘 要】
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背景:先天性心脏病是一种由环境因素与遗传因素共同参与的疾病,越来越多的基因及信号通路被发现在先天性心脏病的发病过程中起作用。NODAL是Nodal信号转导通路的主要配体,在
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背景:先天性心脏病是一种由环境因素与遗传因素共同参与的疾病,越来越多的基因及信号通路被发现在先天性心脏病的发病过程中起作用。NODAL是Nodal信号转导通路的主要配体,在心脏胚胎发育的过程中,Nodal信号通路精确诱导中胚层及内胚层的形成,间接调控心脏祖细胞的定向分化,调控心脏左右不对称模式的发育。既往的研究发现在先天性心脏病患者中筛查出NODAL基因编码序列中的一个罕见突变(c.T182A,p.L61Q)。本研究就NODAL基因这一突变引起的NODAL功能改变进行探讨。方法:使用生物信息学技术分析NODAL基因,分别构建野生型及突变型的NODAL表达质粒,采用双荧光素酶报告基因检测系统分析NODAL转录因子突变对下游靶基因的转录活性的影响,并通过亚细胞定位及Western blot分析NODAL蛋白突变对自身的亚细胞定位及表达情况的影响。结果:生物信息学程序预测NODAL p.L61Q变异是有害的,突变的NODAL(p.L61Q)不改变NODAL蛋白正常的亚细胞定位,但p.L61Q突变降低了NODAL蛋白激活下游靶基因的转录活性,并且抑制了NODAL蛋白的表达。结论:转录因子NODAL基因突变(c.T182A)突变具有损害性,抑制了NODAL蛋白对下游靶基因的激活作用,降低自身表达量,但对自身亚细胞定位没有影响,提示该NODAL基因突变(c.T182A)极有可能是一个致病基因突变。拓展了NODAL基因的突变信息谱,为先天性心脏病的发病遗传机制研究提供新的线索。
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