背景：艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)引起的一种慢性传染病。HIV病毒主要是通过感染CD4+细胞来摧毁人的免疫系统,从而引起获得性免疫缺陷综合症,最终导致死亡。有研究显示不同的人对HIV的易感性不同,HIV感染者疾病进展的速度也不一样,这种现象可能与宿主的遗传背景有关。大量研究关注了趋化因子受体及其配体基因的多态性与HIV感染及疾病进展的关系。其中对趋化因子受体5(C C-chemokine receptor, CCR5)基因的研究较多,CCR5是HIV进入CD4+细胞的辅助受体,在HIV的早期感染和疾病的早期进展中起着重要的作用。CCR5基因的调控区和编码区存在大量的多态性,这些多态性可以影响CCR5在CD4+细胞表面的表达,从而影响HIV感染CD4+细胞,最终影响宿主对HIV的易感性以及疾病的进展速度。目前对CCR5基因的多态性与HIV的易感性及疾病进展的关系已做了大量的研究,但是研究的结论尚存在较大的争议。目的：本研究全面收集了以往有关CCR5基因多态性与HIV感染及疾病进展关系的研究,并对收集的文献进行全面的系统评价。期望明确在HIV感染及疾病进展的过程中,宿主CCR5基因的多态性有没有起到一定的作用,以及在这一过程中的影响因素都有哪些,从而为艾滋病预防与治疗策略的制定提供可靠的证据。方法：采用循证医学系统评价的方法拟定技术路线,主要内容如下：1.文献检索：同时使用主题词和自由词进行检索,以查全为前提兼顾特异性,制定检索策略。检索词主要包括三个方面：(1)与AIDS相关的词汇；(2)与CCR5相关的词汇；(3)与易患性、多态性和疾病进展相关的词汇。主要检索的数据库包括PubMed,EMBASS,CBM,VIP等。其他检索途径包括参考文献,网络搜索引擎和AIDS相关专业杂志和网站。2.制定文献的纳入和排除标准：纳入标准主要包括所有关于CCR5基因多态性与HIV感染及疾病进展关系的研究。排除标准主要包括排除非人群研究以及不能获得所需详细数据的研究。3.筛选文献,评价文献的质量：由两名评价员同时筛选和评价文献质量,采用CASP (Critical Appraisal Skills Programme)和NOS (Newcastle-Ottawa Sccale)文献质量评价标准进行文献质量评价。4.分析纳入文献的异质性：综合使用Q检验、I2检验和H检验评价各研究之间的异质性,分析异质性来源。5.合并效应量：研究间没有异质性,使用固定效应模型合并效应量。如果研究间存在异质性,按异质性来源进行亚组分析或使用随机效应模型。纳入研究较少且异质性较大时,只进行描述性分析。6.敏感性分析：分析可能影响结果稳定性的因素,排除此因素重新分析,考查结果的稳定性。或同时使用固定效应模型和随机效应模型合并效应量,考查结果的稳定性。7.发表偏倚分析：综合使用Begg’s和Egger’s检验以及非参数剪补法来考查发表偏倚。8.数据的统计分析用Stata10.0统计软件包完成。结果：第一部分：CCR5基因多态性与HIV感染的关系1.共纳入文献37篇,研究的CCR5基因的多态性包括了编码区的△32多态,启动子区的59029A/G、59353T/C、59356C/T、59402A/G和59653C/T等多态。研究的设计均为病例对照研究,研究的质量基本符合病例对照研究的评价标准。2.CCR5基因编码区A32的多态与HIV感染的关系(1)有20个研究以一般人群为对照组,病例组总人数为4397人,对照组总人数为5776人。病例组共检出CCR5A32/A32纯合子2例,检出率是0.05%,对照组检出CCR5A32/A32纯合子37例,检出率是0.64%。CCR5△32/△32突变纯合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%的可信区间(confidence interval,CI)是0.172(0.069-0.434),CCR5△32/WT杂合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%的CI是1.033(0.829-1.288)。(2)有9个研究以长期暴露不感染人群为对照组,病例组总人数为1793人,对照组总人数为655人。在病例组中没有检测出CCR5A32/△32突变纯合子,在长期暴露不感染组中检出9例CCR5A32/A32突变纯合子,检出率为1.37%。CCR5A32/A32突变纯合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%CI是0.057(0.008-0.420),CCR5△32/WT杂合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%的CI是0.900(0.648-1.252)。(3)有9个研究以儿童(均出生于HIV阳性的母亲)为研究对象,病例组总人数1388人,对照组总人数1928人,病例组检出1例A32/△32纯合子,检出率为0.07%,对照组检出4例△32/△32纯合子,检出率为0.2%。CCR5△32/A32突变纯合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%CI是0.438(0.097-1.974),CCR5△32/WT杂合子与野生纯合子相比,合并的OR及95%的CI是1.019(0.781-1.329)。3.CCR5基因启动子区基因的多态性与HIV感染的关系(1)有7个研究分析了启动子区59029A/G位点的多态与HIV感染的关系,病例组总人数1282人,对照组总人数1194。59029G等位突变频率在欧美人群较低(39%～43%),在亚洲人群较高(55%～61%)。在欧洲人群中,59029G等位突变可能增加了感染HIV的风险(G/G&G/A vs AA：OR=1.478,95%CI：1.033～2.115),但是在非洲人群(G/G&G/A vs AA：OR=0.71195%CI：0.523～0.948)和亚洲人群(印度人)(G/G&G/A vs AA：OR=0.489,95%CI：0.257～0.931)59029G等位突变可能降低了感染HIV的风险。(2)有7个研究分析了59353T/C位点的多态与HIV感染的关系,病例组总人数751人,对照组总人数1023人。在欧美人群,59353C等位突变频率为52%～57%,亚洲人群为39%～42%。总的来看,59353T/C位点的多态与HIV的易感性无关。但是在儿童亚组,(C/C&C/T vs T/T)比较模型合并的OR及95%的CI是0.712(0.522～0.971),提示在儿童中,59353C等位突变可能降低了感染HIV的风险。(3)有5个研究(4个以儿童为研究对象)分析了59356C/T位点的多态与HIV感染的关系,病例组总人数553人,对照组总人数982人。59356T等位突变频率较低,在儿童为7%～12%,在成人(印度)为2%。在儿童人群,59356T/T纯合突变基因型与纯合野生型(C/C)相比可能增加了感染HIV的风险,合并的OR及95%的CI是3.718(1.777～7.777)。(4)有6个研究分析了59402A/G位点的多态性与HIV感染的关系,病例组总人数846人,对照组总人数1440人。在儿童人群,59402G等位突变频率为24%～28%,在成人中,59402G等位突变频率为43%～51%(亚洲)和13%(非洲)。Meta分析结果显示,无论在儿童组还是成人组,59402A/G位点的多态与HIV的易感性均不相关。但单个研究提示,59402G等位突变可能降低了儿童和成人感染HIV的风险。(5)有6个研究分析了59653C/T位点的多态性与HIV感染的关系,病例组总人数1013人,对照组总人数977人。59653T等位突变频率9%～17%,但在印度人未检出。Meta分析结果显示,59653C/T位点的多态性与HIV的易感性不相关。第二部分：CCR5基因多态性与HIV疾病进展的关系。1.共纳入24篇关于CCR5基因多态性与HIV疾病进展关系的研究,研究设计主要是病例对照研究和生存分析。分析的CCR5基因的多态包括了编码区的△32,启动子区的59029A/G,59353C/T。2.CCR5基因编码区△32多态性与HIV疾病进展的关系(1)有11个研究分析比较了CCR5△32/WT突变杂合子在长期感染不进展(LTNP)组、典型进展(TP)组和快速进展(RP)组中的分布差异。LTNP组总人数671人,CCR5△32/WT突变杂合子的分布频率为27.1%；TP组总人数为1088人,CCR5A32/WT突变杂合子的分布频率为14.5%；RP组总人数为413人,CCR5△32/WT突变杂合子的分布频率为8.5%。LTNP组与TP组比较(11个研究),合并效应量后总的OR及其95%的CI是0.460(0.308-0.686)。按种族分层,欧洲人群合并的OR值及其95%的CI是0.423(0.262-0.684)。按年龄分层,在成人中合并的OR值及其95%的CI是0.470(0.300-0.739),在儿童中合并的OR及其95%的CI是0.331(0.124-0.886)。LTNP组与RP组比较(6个研究),合并效应量后总的OR及95%的CI是0.237(0.106-0.529)。按种族分层,在欧洲人群中合并的总的OR及95%的CI是0.217(0.092-0.510)；按年龄分层,在成人中合并的总的OR及95%的CI是0.274(0.122-0.613)在儿童中合并的总的OR及95%的CI是0.145(0.006-3.290)。TP组与RP组相比(6个研究),合并后总的OR及其95%的CI是0.496(0.225-1.093)。按种族分层后,在欧洲人群中总的OR及其95%的CI是0.455(0.195-1.059)；按年龄分层后,在成人中总的OR及其95%的CI是0.544(0.232-1.272),在儿童中总的OR及其95%的CI是0.362(0.027-4.780)。结果表明,总的来看CCR5△32杂合子基因型在TP和RP人群中分布的差异没有统计学意义(Z=1.74,P=0.082)(2)有8个研究分析了CCR5A32杂合子与野生纯合子相比进展到AIDS的风险,按照人种进行分层分析。在欧洲人亚组中,合并的总的HR及其95%的CI是0.629(0.471-0.840),结果表明在欧洲人中,携带CCR5A32杂合子的HIV感染者进展到AIDS的风险是携带纯合野生型的62.9%。3.CCR5基因启动子区多态性与HIV疾病进展的关系(1)有3个研究分析了CCR5启动子59029位点A/G多态在LTNP,RP和TP人群中的分布差异,LTNP组总人数为348人,RP组总人数为175人,TP总人数为404人。LTNP组与RP组比较：59029(A vs G)和(AA&AG vs GG)在排除了CCR5△32突变和CCR2-64I突变后,合并后总的OR及其95%的CI是1.863(1.010-3.437)和2.112(1.235-3.614)。LTNP组与TP组比较：排除CCR5A32与CCR2-64I突变前后,总OR的95%的CI均包含1,假设检验的P均大于0.05。RP组与TP组比较：在排除CCR5△32突变和CCR2-64I突变后,59029(A vs G)比较模型总的OR及95%的CI是1.442(1.050-1.980),59029(AA vs GG)比较模型总的OR及95%的CI是2.120(1.102-4.080),59029(AA&AG vsGG)比较模型总的OR及95%的CI是1.772(1.060-2.963)。有3个研究分析了HIV感染者携带59029A/A或A/G基因型与携带G/G基因型相比,进展到AIDS或死亡的风险。结果显示,在欧洲人群,携带59029A/A基因型的HIV感染者进展到AIDS的风险高于携带59029G/G的HIV感染者。(2)有3个研究分析了CCR5启动子59353位点T/C多态在LTNP. RP和TP组的分布差异,LTNP组总人数是123人,RP组总人数是125人,TP组总人数为199人。RP组的C/C基因型的频率要显著高于LTNP组和TP组。携带59353(C/C&C/T)基因型的HIV感染者进展到AIDS的风险(CD4+T<200)高于携带59353T/T基因型的HIV感染者。结论：第一部分：CCR5基因多态性与HIV感染的关系1.CCR5△32的突变主要分布在欧洲人群,等位突变频率是9.34%。在其他的人种检出很少。因此在欧洲人中考查CCR5△32与HIV感染的关系意义更大。2.在HIV感染者中极少检出CCR5Δ32/Δ32突变纯合子,而突变杂合子有一定的检出率。3.在成人中,无论是以一般人群为对照,还是以长期暴露不感染者作为对照组,CCR5△32/△32纯合突变型都降低了感染HIV的风险,而CCR5△32/WT杂合子与HIV的易感性无关。因此可以得出结论,CCR5△32/△32突变纯合子可以阻止HIV在成人中的传播(传播途径主要包括了性传播和注射吸毒传播)。4.无论是CCR5△32/△32突变纯合子还是CCR5△32/WT杂合子都没有降低HIV垂直传播中儿童感染HIV的风险。因此我们可以认为,HIV在成人中的传播机制和在垂直传播中的传播机制可能不同。5.CCR5基因启动子59029G等位突变可能降低了非洲裔美国人和印度人感染HIV的风险。6.CCR5基因启动子59353C等位突变可能降低了儿童感染HIV的风险。7.在儿童中CCR5基因启动子59356T/T纯合子与C/C纯合子相比增加了感染HIV的风险。8.总的来看,CCR5基因启动子59402G突变与HIV的易感性无关,但单个研究提示,59402G等位突变可能降低了儿童和成人感染HIV的风险。9.CCR5基因启动子59653C/T多态与HIV的感染没有关系。第二部分：CCR5基因多态性与HIV疾病进展的关系1.在欧洲人群中,携带CCR5A32/WT杂合子的HIV感染者进展到AIDS的风险要显著低于携带野生纯合子的HIV感染者。在LTNP组中,CCR5A32/WT杂合基因型频率显著高于TP人群和RP人群,但TP组和RP组中CCR5A32/WT杂合基因型频率差异却没有统计学意义。这表明CCR5A32/WT杂合基因型在LTNP人群中起到阻止HIV疾病进展的作用,一旦疾病开始进展,其阻止作用就可能很有限了。2.CCR5启动子59029位点的A等位频率在RP组要显著高于LTNP组和TP组,而LTNP组和TP组的A等位频率却没有显著性差异,这表明59029A多态与HIV的快速进展相关。生存分析也显示,在欧洲人,携带59029A/A基因型的HIV感染者进展到AIDS的风险显著增加,而进展到死的风险却没有显著增加。另外研究结果显示,携带CCR5启动子59353C/C基因型的HIV感染者进展到AIDS的风险显著增加。因为59029A与59353C在染色体上是紧密连锁的,因此59029A和59353C与HIV疾病的快速进展相关。