矮小症是指身高处在同年龄、同性别、正常健康儿童生长曲线第三百分位数(P3)以下或低于两个标准差(-2SD),是最常见的儿童发育障碍性疾病。目前,对儿童矮小症的诊断主要基于临床测量结合生化指标检测及影像学检查,部分医疗机构对矮小症儿童进行了单基因的分子检测。但是,因矮小症的遗传病因具有高度异质性,单基因的检测手段并不能为多数患者明确诊断,所以利用新的基因组技术对众多致病原因同时进行分析非常必要。这些技术主要包括:可以检测单碱基变异和小的插入缺失的全外显子组高通量测序技术以及可以进行拷贝数变异(缺失和重复)分析的全基因组染色体芯片技术。首先,我们对目前已报道的所有矮小症基因进行审核归档(Gene Curation),利用公共资源评估了1276个机械搜索到的与矮小症相关基因的致病证据。通过从文献中整理支持基因与疾病关系的遗传学信息、功能信息以及不支持致病关系的否定信息,再利用ClinGen工作组制定的标准对基因-疾病关系临床准确性进行分类,最终筛选出705个与矮小症有明确致病关系的基因,通过审核归档确定为具有矮小症致病性的基因成为我们后续基因包(Panel)设计和全外显子组测序数据分析的目标基因。第二,我们对采集自全国25个医院的1135名矮小症患者进行了外显子组高通量测序,在279个患者中发现了326个致病变异或可能致病变异。这些变异分布在128个基因上,53.4%的变异为世界首次报道,综合诊断率为24.6%。同时,我们还鉴定出了DHX8、MAP4K4、FRS2、COL27A1等多个新的矮小症候选基因。第三,我们对其中221例矮小症患者进行了全基因组拷贝数变异检测,为其中的38例患者找到了致病或可能致病的变异,综合诊断率达到17.2%。同时鉴定出4q21(HNRNPD、HNRNPDL)和2q36(EPHA4)等新的矮小症候选基因及染色体位点。综上,本研究应用新的基因组分析技术对矮小症患者进行了基因检测,有效的检测出20%以上矮小症患者的孟德尔遗传致病原因。以最大样本量在全基因组范围内揭示了中国矮小症患儿的变异谱和表型谱,明确了分子诊断可以为这类患者的临床诊治和遗传咨询提供准确的依据。此外,本研究还为发现新的矮小症致病基因提供了重要线索。