作为一种真核单细胞生物，恶性疟原虫寄生于人体，并且难以被机体识别和清除。其原因在于它寄生于红细胞中，并在宿主细胞表面表达一种毒力因子，恶性疟原虫表面蛋白1(PfEMP1)，借此附着于血管内皮。恶性疟原虫表面蛋白1由var基因家族表达，此家族具有的相互排斥性表达使得每个疟原虫在自己的生命周期里只能编码一种PfEMP1蛋白，这种多变性使得特异性免疫细胞不能及时对表达有变异的虫株产生抗体而起不到对疟原虫的杀伤和清除作用。正因为如此对var基因的相互排斥性表达及表达调控机制的了解对恶性疟原虫的研究和疟疾的治疗具有重要作用。相互排斥性表达依赖于不同层面的遗传及表观遗传调控，组蛋白修饰，恶性疟原虫var基因内含子特异表达的Long non-coding RNA(LncRNA)，以及一些转录所必须的解旋酶，维持染色体骨架结构或连接各种调控因子到特异位点的中介蛋白等对var基因的表达已经引起重视，但是这些因子在染色体组宏观背景下调控疟原虫var基因表达的具体作用机制至今还未明了，对于疟原虫对var基因表达表观遗传调控网络的报道也很少。表观遗传调控在var基因的表达调控中发挥了重要的作用，如组蛋白修饰水平的变化会引起var基因表达的变化，甚至是破坏其相互排斥性表达机制。恶性疟原虫var基因内含子特异表达的Long non-coding RNA(LncRNA)也可以激活对应的var基因的表达。由此我们系统探讨了组蛋白修饰，lncRNA，转录调控因子在整个染色体三维空间结构中对var基因家族表达的作用。我们在1Kb的精度下发现恶性疟原虫所有的14条染色体通过着丝粒成蔟，并且在var基因之间具有强烈的相互作用，而DNA相互缠绕的程度与其对应的基因的表达水平成反比。通过对相互作用强烈的染色体区域进行聚类成相互作用域，我们发现这些相互作用域与lncRNA及H3K36me3/H3K9me3组蛋白修饰均相关。并且在敲除PfSETvs，var基因失去相互排斥性表达之后，这些组蛋白修饰及lncRNA在var基因对应的基因组上的结合情况都会改变。　　死亡是必然的结果，衰老也是客观的规律。衰老的特点是行为和认知功能的逐渐衰退。神经元功能控制着行为是否退化(behavior deterioration)行为重塑(behavior deterioration)可以提高神经元兴奋性。DA和5-HT作为行为退化的可检测标记，在BAS-1转基因的秀丽隐杆线虫中，5-HT和DA的表达量上升。通过RNAi筛选，有两个基因set-6和flt-1可以使BAS-1基因表达增加，并且它们集中于神经元细胞中表达。在flt-1发生突变的线虫中，老年线虫的行为，包括咽抽吸(pharyngeal pumping)食物诱导的反应迟缓(food-induced slowing responses)和雄性线虫的交配能力(male mating)都有所提高。在以前的工作中，我们使用flt-1或set-6突变秀丽隐杆线虫株进行RNA-seq，并且与野生型N2株相比，发现有许多相同的基因在这两个突变株中都具有表达上调的情况。Co-IP实验证实了两种蛋白质的相互作用（以上为课题合作方实验结果）。通过蛋白质结构域预测，我们发现Set-6可能具有组蛋白甲基转移酶活性，flt-1含有染色体DNA结合结构域，表明它们可以作为表观遗传调节因子而起作用。我们通过体外实验验证了set-6对组蛋白的甲基化修饰作用。此外，我们通过ChIP-seq发现这两种蛋白可以共同靶向许多基因位点。通过对野生型N2，单敲除虫株flt-1(tm0235)，set-6(ok2195)，双敲除虫株flt-1set-6double ko(tm0235*ok2195)的全基因组水平上组蛋白修饰H3K4me3和H3K9me3的定位和定量，我们发现H3K9me3水平在基因敲除虫株中急剧下降。通过与神经所蔡时青课题组合作，我们在这个课题中将对由set-6和flt-1基因引起的秀丽隐杆线虫中的神经退行性表型的表观遗传机制进行阐明。