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[目的]国外研究提示2型糖尿病可能是原发性肝癌潜在的危险因素之一,但研究人群主要是慢性丙型肝炎和酒精性肝病患者。考虑到我国的原发性肝癌患者多以慢性乙型肝炎病毒感染为基础,本研究将研究人群局限到单纯乙肝感染者,排除其他已经明确的肝癌相关危险因素：(1)以肝癌不合并肝硬化的患者为对照,研究肝癌合并肝硬化患者可能的独立相关因素,探讨糖尿病在肝癌中可能发挥的作用：(2)以肝硬化患者为对照,肝癌患者作为研究对象,研究2型糖尿病在乙肝肝硬化进展到原发性肝癌过程中的作用；(3)检测肝细胞肝癌及相关肝病组织中胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)的表达,探讨IRS-1在肝癌发生、发展中的作用及可能涉及的相关机理。[方法]研究纳入2003年1月至2009年6月在我院住院且以“原发性肝癌”和/或“肝硬化”作为主要诊断出院的全部患者,共计1028例。按照既定的纳入和排除标准入选患者,分析其人口统计学、临床、生化、影像、病理等资料。使用免疫组化法检测IRS-1蛋白的表达,运用多因素二元非条件Logistic回归分析研究影响结局变量的独立相关因素,探讨2型糖尿病在原发性肝癌中的作用。[结果]第一部分研究涉及其中的482例原发性肝癌患者,310例为单纯慢性乙肝感染,224例符合入选条件,分为两组：122例(54.5%)肝癌患者合并肝硬化(病例组),102例患者不合并肝硬化(45.5%,对照组)。病例组中有19例患者诊断糖尿病(15.6%),对照组中有8例诊断糖尿病(7.8%),单因素分析P=0.077。比较两组患者,单因素分析提示以下指标存在统计学差异,包括：慢性乙肝感染史(P=0.005)；Child-Pugh得分(P<0.001)；总胆红素(P<0.001)；白蛋白水平(P<0.001)；国际标准化比值/INR(P<0.001);丙氨酸氨基转移酶(P=0.050)；血小板计数(P<0.001)；总胆固醇(P=0.047)；低密度脂蛋白胆固醇(P=0.002)。选择指标进入多因素分析,结果提示糖尿病为独立的相关因素,OR值为4.88(95%可信区间为1.08-21.99,P=0.039),另外三个独立相关因素均与肝硬化本身有关,包括INR、白蛋白水平和血小板计数。第二部分研究涉及全部1028例患者,558例为单纯慢性乙肝感染,472例符合入选条件,包括224例肝癌患者和248例肝硬化患者。115例确诊糖尿病,占总数的24.4%。以肝硬化患者作为对照,多因素分析提示糖尿病是肝癌独立的相关因素,OR值为0.307(95%可信区间为0.159-0.592,P<0.001),糖尿病可能是乙肝肝硬化进展到原发性肝癌的保护因素。将研究人群局限到肝癌合并肝硬化患者和单纯肝硬化患者,以及进一步局限到肝癌合并失代偿期肝硬化患者和单纯失代偿期肝硬化患者,甚至排除肝源性糖尿病之后,多因素分析均提示糖尿病是肝癌的独立相关因素,且OR值均<1,为保护因素。另外,AFP>400ng/mL的OR值均>20,为危险因素。结合文献有关2型糖尿病前瞻性研究的结果,糖尿病对肝硬化进展到肝癌的保护作用可能与糖尿病的早期干预及不同的干预手段有关。第三部分研究纳入病理组织标本133例,包括63例肝细胞肝癌组织、48例癌旁组织、13例单纯肝硬化组织和9例慢性肝炎组织。IRS-1蛋白的阳性表达率分别为：肝癌,44.4%；癌旁组织,16.7%；肝硬化,38.5%；慢性肝炎,88.9%。多因素分析提示,在控制了患者的年龄、性别、HBV和HVC的感染状态,去除标本的取材方式对结果的可能影响后,肝细胞肝癌是影响IRS-1表达的独立相关因素(OR值为2.846,95%可信区间为1.104-7.332,P=0.030),IRS-1在肝细胞肝癌组织中的表达显著增高。同时,IRS-1的表达与患者的年龄、性别、HBV和HCV的感染状态、肿瘤的分化程度及有无脉管癌栓等均无明显关联。[结论]单纯乙肝感染者中,糖尿病可能是肝癌潜在的危险因素,但同时也能在一定程度上阻止乙肝肝硬化向原发性肝癌的进程,2型糖尿病对乙肝从慢性肝炎到肝硬化和肝癌过程中的不同阶段可能发挥不同的作用,其原因可能与糖尿病的早期干预及干预手段有关；IRS-1的活化可能是肝细胞癌变涉及的重要机制之一,明确2型糖尿病对肝癌发生、发展的影响及其相关机理尚待更深入的研究。