Liguzinediol是对吡嗪类生物碱单体川芎嗉的侧链对位甲基进行羟基化结构改造和修饰的产物,化学名为2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪。前期药理研究表明,liguzinediol作用于治疗心力衰竭的全新靶点--心肌细胞内肌浆网蛋白SRCa2+-ATP酶,对正常及模型动物心脏均可产生较强的正性肌力作用,可以明显改善心肌收缩功能和舒张功能,安全性较高并且没有心律失常等不良反应。研究表明,liguzinediol水溶性较好,可以考虑将其制成注射液,用于临床急性心衰的抢救药物。此外,药代动力学研究表明,liguzinediol半衰期较短且生物转化速率相对较快,考虑制成缓释片剂,用来治疗慢性心衰。本文内容分为以下两个部分:一、Liguzinediol注射液的制备及质量研究以liguzinediol为原料,按照注射剂研究指南,制定处方并进行其制备工艺研究,采用HPLC等现代分析技术,对注射液的质量标准方法进行了方法学验证,制定了质量标准(草案),为今后的新药研究及规模化生产提供实验依据。在注射液制备过程中,热原是注射液需要控制的重要指标,在实际操作中,去除热原的方法通常是采用活性炭进行吸附。研究表明,活性炭在吸附热原的同时会对药物产生吸附,使含量降低,因此需要对活性炭的用量进行考察,在去除热原的前提下尽量减少对主药的吸附,考察指标为加活性炭前后的liguzinediol含量变化及热原的去除情况。同时进行灭菌条件的选择,按照设计的工艺进行生产得到liguzinediol注射液。对liguzinediol注射液的质量标准进行了研究,包括性状、鉴别、澄清度、有关物质、热原、可见异物、含量测定等。根据研究结果制定了注射用liguzinediol质量标准(草案)。二、Liguzinediol缓释片的制备及质量研究以liguzinediol为原料,制定处方并进行其制备工艺研究,采用HPLC等现代分析技术,建立了缓释片的质量标准考察方法,拟定了质量标准,为今后的新药研究及规模化生产提供实验依据。在liguzinediol缓释片制备过程中,考虑采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)主要缓释材料,制成亲水凝胶骨架片。对HPMC的规格及用量进行考察,选择水溶性较差的微晶纤维素作为填充剂,硬脂酸镁为润滑剂,采用湿法制粒进行压片,得到片型较好的liguzinediol缓释片。同时,对释放装置、转速及释放介质等影响其释放度的主要因素进行研究,确定最终处方及工艺。对liguzinediol缓释片的质量标准进行了研究,包括片重差异、有关物质、含量、释放度等。根据研究结果制定了 liguzinediol缓释片质量标准(草案)。