【摘 要】
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目的:多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄期女性最常见的内分泌疾病,影响女性健康,对于具体的发病机制无法得到充分解释。目前研究认为遗传因素、环境因素和炎症反应调节均可影响PCOS的发生发展。糖基化是一种稳定且保守的翻译后修饰,广泛参与多种疾病发生进展。本研究以介导糖基化修饰的O-Glc NAc转移酶（O-Glc NAc transferase,OGT）为切入点,应用OGT抑制剂、基因过表达和基因沉
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目的:多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄期女性最常见的内分泌疾病,影响女性健康,对于具体的发病机制无法得到充分解释。目前研究认为遗传因素、环境因素和炎症反应调节均可影响PCOS的发生发展。糖基化是一种稳定且保守的翻译后修饰,广泛参与多种疾病发生进展。本研究以介导糖基化修饰的O-Glc NAc转移酶（O-Glc NAc transferase,OGT）为切入点,应用OGT抑制剂、基因过表达和基因沉默等分子技术,结合体内外实验探讨OGT介导的SP1 O-Glc NAc糖基化对卵巢颗粒细胞铁死亡的影响及调控机制,旨在进一步阐明PCOS发病机制,为临床治疗、药物研发提供理论依据。研究方法:1、采用来曲唑（Letrozole）诱导建立大鼠多囊卵巢综合征模型,使用OGT抑制剂（OSMI-1）作为治疗组,比较不同组大鼠的体重变化,ELISA法检测血清睾酮（T）、促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平;2、HE染色观察卵巢组织形态学特征及卵泡数目变化;3、结合q RT-PCR、Western blot检测OGT、O-Glc NAc、vimentin、N-cadherin、E-cadherin m RNA及蛋白的表达;4、试剂盒检测大鼠卵巢组织中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）、铁含量(Fe2+)变化,普鲁士蓝染色观察铁沉积;5、构建高/低表达OGT的KGN/COV434细胞系,应用CCK8检测细胞增殖,Western blot检测迁移相关指标的表达;6、试剂盒分析卵巢颗粒细胞中ROS、MDA、GSH、Fe2+含量;7、透射电镜观察线粒体形态,评估铁死亡;8、应用荧光素酶报告系统验证Sp1对SLC7A11的转录调控,免疫共沉淀（Co-IP）技术验证OGT和Sp1的互作结合;9、构建高表达OGT的KGN细胞系,q RT-PCR结合Western blot检测OGT、O-Glc NAc、Sp1/SLC7A11信号轴相关指标的表达;10、采用铁死亡诱导剂进行干预,分析OGT/Sp1/SLC7A11轴在KGN细胞铁死亡中发挥的作用。结果:1、与对照组相比,PCOS组大鼠体重增加,血清T、LH水平升高,FSH水平降低,OGT抑制剂干预后大鼠血清中T、LH水平下降,FSH水平升高;2、OGT抑制剂可以改善PCOS大鼠卵巢结构改变,减少囊性扩张卵泡数目;3、PCOS组大鼠卵巢组织中OGT、O-Glc NAc、vimentin、N-cadherin的表达增加,E-cadherin的表达减少,OGT抑制剂会拮抗上述指标表达趋势;4、PCOS组大鼠卵巢组织中ROS、MDA含量减少,GSH含量增加,而OGT抑制剂会增加ROS、MDA含量,减少GSH含量,引起铁沉积;5、OGT过表达促进KGN/COV434细胞增殖和迁移,而OGT沉默后KGN/COV434细胞增殖、迁移能力降低;6、OGT过表达减少卵巢颗粒细胞中ROS、MDA、Fe2+含量,增加GSH含量;7、OGT沉默后卵巢颗粒细胞表现出线粒体萎缩,线粒体嵴减少等铁死亡特征;8、Co-IP结果显示OGT与Sp1互作结合,荧光素酶报告结果显示Sp1影响SLC7A11转录活性;9、OGT过表达增加O-Glc NAc糖基化水平,促进SLC7A11表达,在过表达OGT的基础上沉默Sp1抑制了SLC7A11的表达;10、使用Erastin诱导铁死亡后,OGT高表达组卵巢颗粒细胞表现出对抗铁死亡的特性,而高表达OGT同时低表达Sp1的卵巢颗粒细胞则逆转了这种情况。结论:1、抑制OGT可减轻多囊卵巢综合征大鼠激素失调。2、OGT沉默降低Sp1 O-Glc NAc糖基化水平,减少SP1及SLC7A11的表达。3、OGT沉默通过影响Sp1/SLC7A11信号促进卵巢颗粒细胞铁死亡。
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