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目的:肥胖是由于食物摄入过多或机体代谢状态发生改变而导致体内脂肪积聚过多,造成体重过度增长,引起人体病理、生理改变,被认为是死亡的第五大风险因素。超重、肥胖严重影响人口健康,已成为全球公共卫生亟待解决的关键问题。阐明肥胖发生的病理机制、明确靶标基因对预防和缓解肥胖具有重要的科学意义。研究发现Ddr2（Discoidin domain receptor 2,Ddr2）基因可能参与糖脂代谢,本研究通过构建高脂饮食诱导的肥胖模型,检测髓系特异性Ddr2缺失小鼠的相关代谢指标,初步探索Ddr2对于代谢功能紊乱状态下糖、脂代谢的重要作用,旨在揭示Ddr2作为预防和治疗代谢相关疾病靶标的潜在价值。方法:1.通过杂交髓系特异性Cre小鼠和Ddr2 flox/flox小鼠,获得髓系特异性Ddr2敲除小鼠(Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-)。采用RT-PCR方法进行基因型鉴定。以Ddr2 flox/flox小鼠作为Ddr2基因敲除小鼠(Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-)的对照。2.通过高脂饮食饲养（14周）构建小鼠肥胖模型。具体分组为:正常饮食组（Chow diet,CHOW,n=9）、高糖高脂组（High fat diet,HFD,n=12）。每周监测小鼠体重、营养状态。实验结束后进行葡萄糖耐量及胰岛素耐量试验,检测小鼠体脂成分,分析检测小鼠糖脂代谢情况。采用实时荧光定量PCR检测各组小鼠肌肉、肝脏、脂肪组织炎性标志分子（TNF-α、IL-6、IL-1β、i NOS、IL-12）的表达情况,分析Ddr2缺失对小鼠胰岛素靶组织炎症状态的影响。3.采用实时荧光定量PCR检测正常体重小鼠、肥胖小鼠脂肪组织Ddr2 m RNA表达水平,明确Ddr2与肥胖的相关性。4.原代培养小鼠骨髓源性巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophage,BMMs）,观察其形态特征。采取3代后原代培养BMMs进行实验。加入诱导试剂诱导BMMs向不同方向极化,通过实时荧光定量PCR检测标志物m RNA表达量,分析不同DDR2表达水平对于巨噬细胞极化的影响。结果:1.成功繁育了髓系特异性Ddr2敲除小鼠(Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-),生长状态良好。2.髓系特异性Ddr2敲除小鼠(Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-)体重显著高于对照小鼠(DDR2 flox/flox,P<0.05),Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠的高脂饮食诱导的体重增长幅度显著高于DDR2 flox/flox鼠。3.与Ddr2 flox/flox小鼠相比,Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠空腹血糖水平显著升高（P<0.05）,胰岛素耐量试验结果表明Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠15min血糖水平显著高于Ddr2flox/flox小鼠（P<0.05）。4.与Ddr2flox/flox小鼠相比,Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠体脂率（body fat rate,BFR）和体脂含量（body fat mass,FAT）均显著升高（P<0.05）。5.小鼠脂肪组织Ddr2表达水平与肥胖状态不相关。6.HFD组中,与Ddr2flox/flox小鼠相比,Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠经典激活型巨噬细胞标志性分子（如TNF-α、IL-6、IL-12）在胰岛素相关靶器官骨骼肌、内脏脂肪中的表达量上调（P<0.05）。7.CHOW组中,与Ddr2flox/flox小鼠相比,Ddr2flox/flox-Lys MCre+/-小鼠经典激活型巨噬细胞标志性分子（如IL-1β、IL-12）在胰岛素相关靶器官骨骼肌组织中的表达量上调（P<0.05）。结论:巨噬细胞Ddr2缺失可加剧高脂饮食诱导的体重增长,进一步诱导机体内环境葡萄糖稳态受损及脂代谢紊乱,促进巨噬细胞向促炎型极化,加剧炎症反应。提示Ddr2拮抗糖脂代谢紊乱,抑制炎症,可作为预防和治疗肥胖等代谢相关疾病的潜在靶点。