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【目的】通过对比骨骼发育异常的胎儿超声表现及基因诊断结果,探讨中国人群中骨骼发育异常胎儿的基因型与表现型,初步建立产前诊断方法。【方法】1.收集2015年1月-2017年10月来自广州医科大学附属第三医院产前诊断与胎儿医学中心就诊的超声提示胎儿骨骼发育异常可能的妊娠孕妇病例共32例,且均经早期血清学唐氏筛查、无创DNA检测或染色体核型分析排除胎儿染色体异常可能;2.详细记录孕妇的临床资料,包括姓名、年龄、电话、孕产史、末次月经、夫妻双方身高、超声诊断日期及孕周、超声诊断、基因学诊断、妊娠方式、既往病史、不良生育史、羊膜腔穿刺术指征;3.收集此32例胎儿超声检查资料:包括孕11-13-(+6)周胎儿颈后透明层厚度超声检查的结果、孕20-24周排畸超声筛查的结果、各孕周胎儿生长监测结果,主要数据包括:头臀长(crown-rump length,CRL)、颈后透明层厚度(nuchal translucency,NT)、头围(head circumference,HC)、双顶径(biparietal diameter,BPD)、腹围(abdominal circumference,AC)、股骨长(FL)、股骨长/腹围(FL/AC)、心胸比值以及有无胎儿多发结构畸形、颅骨骨化程度、羊水指数(amniotic fluid index,AFI)。4.此32例病例均行羊膜腔穿刺术,抽取羊水行遗传性骨病基因检测或医学外显子测序作为诊断参考。6.收集孕妇及其丈夫外周血进行Sanger验证共27例,夫妻双方同时行医学外显子测序的共5例。【结果】1.孕妇平均孕次为(1.56±0.61)次,均否认既往不良妊娠史,均否认既往不良妊娠史,此次妊娠均为单胎妊娠。孕妇平均年龄(28.94±3.56)岁,孕妇平均身高为(160.63±2.77)cm。配偶平均的年龄为(30.56±3.22)岁,配偶平均身高为(171.66±2.90)cm。超声诊断骨骼异常时孕周为12-(+5)-32-(+5)周,平均孕周为(23.88±3.27)周。2.超声提示胎儿骨骼发育异常的32例病例中,长骨短小共32例(100%),长骨成角弯曲共20例(62.5%),头围增大共2例(6%),宫内骨折1例(3.1%),骨骼缺如2例(6%),心/胸比例增大15例(46.8%),股骨长/腹围比例减少10例(31.2%),颅骨骨化程度降低6例(18%),羊水过多6例(18%)。3.本研究超声与基因均诊断为致死性骨骼发育异常病例共6例,其中3例为成骨发育不全II型,2例为软骨发育不全,1例为致死性发育不良I型,3例与超声表现型相符,超声诊断对致死性骨骼发育异常病例敏感度为100%。4.基因诊断32例病例中,27例(84%)行遗传性骨病基因检测,5例(16%)行医学外显子组测序检测。32例(100%)病例均行父母双方验证,其中Sanger验证有27例,医学外显子测序验证有5例。基因检测提示胎儿基因异常病例共29例(90.6%),未提示基因异常共3例(9.3%)且均为行遗传性骨病基因检测病例。基因检测诊断成骨不全6例(18.7%),软骨生成不全2例(6.25%),软骨发育不良7例(21.8%),致死性发育不良1例(3.1%),Marinesco-Siogren综合征1例(3.1%),Robinow综合征1例(3.1%),纤维软骨增生I型1例(3.1%),Bruck综合征1例(3.1%),有9例(28.1%)病例诊断为骨骼发育异常,未能明确分型。5.两种不同的基因检测方法对比,骨骼发育异常基因panel检测阳性率为88.9%(24/27),医学外显子测序检测阳性率为100%(5/5)。【结论】1.胎儿骨骼异常可仅表现为长骨偏短,对产前超声仅提示长骨偏短的胎儿行基因检测是必要的。2.产前超声可鉴别部分致死性骨骼发育异常,但对具体骨骼异常分型仍存在困难3.产前超声检查提示股骨长度低于相应孕周均值8SDs,心/胸比例>0.6和(或)股骨长/腹围<0.16,提示致死性骨发育不良。当低于相应孕周均值4SDs,高度提示骨骼发育不良的可能性,若合并特征性骨骼发育异常超声表现,可行基因panel;低于均值2SDs-4SDs时,可行医学外显子检测以排除其他系统遗传性疾病;4.医学外显子可提高骨骼发育异常在产前的检出率,对其父母双方外周血行医学外显子检测不仅能进行验证,并能发现新的致病位点,指导下次妊娠。