在现代社会中人们日常食用含有高脂肪和高果糖食物,但这会引起代谢功能紊乱,如非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）、肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等。而阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea,OSA）因与肥胖和代谢功能障碍独立相关,被认为是一个主要的健康隐患。尽管与OSA相关的代谢功能障碍的病理生理机制尚不完全清楚,但OSA诱导的慢性间歇性低氧（chronic intermittent hypoxia,CIH）似乎在饮食引起的代谢功能障碍加重中起到关键作用。CIH可以导致机体产生氧化应激,造成活性氧（reactive oxygen species,ROS）的过度产生,进而引起胰岛素敏感性以及参与脂质代谢的关键酶的表达和活性的变化。此外,氧化还原信号和机体固有免疫信号之间的相互作用形成了调节炎症、纤维化反应的复杂网络。深入研究CIH引起氧化应激损伤并加速非酒精性脂肪性肝病进程的病理机制,进而寻找有效的治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的药物靶点,对于NAFLD的治疗具有重要意义。本研究拟应用慢性间歇性低氧及西式饮食（western-style diet plus chronic intermittent hypoxia exposure,WDCIH）建立未成年小鼠NASH模型。在此基础上进一步探讨亚麻籽中的活性化合物亚麻木酚素（Secoisolariciresinol diglucoside,SDG）能否通过其抗氧化作用抑制WDCIH诱导非酒精性脂肪性肝炎的形成,同时研究亚麻木酚素对WDCIH引起的胰岛素抵抗和肝脂肪变性的改善作用及分子机制。实验的完成为亚麻籽提取物改善NASH以及亚麻等中医药资源的开发与利用提供了理论依据和指导。第一部分应用慢性间歇性低氧及西式饮食建立未成年小鼠NASH模型目的:饮食诱导的NASH动物模型常常需要很长的时间才能成功建立（4-6个月）。慢性间歇性低氧（CIH）作为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的主要标志,可加速青少年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展。然而,将饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠暴露于间歇性低氧中建模的方法尚未被视为NASH研究中的便捷或可靠的模型工具。本部分研究旨在快速建立一个未成年NASH小鼠模型,并确定CIH和西式饮食（高脂高热量高果糖饮食）的组合是否能充分显示NASH的关键病理特征。方法:C57BL/6N小鼠（3周龄）喂养普通饮食或西式饮食（WD）,同时暴露于CIH（低氧程度达到9%）或室内空气中维持6周和12周。结果:Control/CIH组主要表现为高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。相比之下,喂食WD的小鼠在3周后体重显著增加,6周后肝脏出现微泡型脂肪变性,12周后出现代谢指标紊乱。此外,CIH暴露加速了WD诱导的大小泡混合型脂肪变性（肝脏甘油三酯水平升高和新生脂肪生成增加）、肝损伤（肝细胞气球样变和转氨酶升高）、肝小叶/汇管区炎症（炎症细胞因子升高和巨噬细胞浸润）和纤维化（羟脯氨酸含量和TGF-β蛋白表达升高）。值得注意的是,只有WD/CIH组显示出肝脏MDA含量、NOX4、α-SMA和胶原I的蛋白水平升高,同时Nrf2和HO-1蛋白表达均显著降低。结论:WD/CIH联合使用能模拟青少年NASH的组织学主要特征,并伴有代谢功能障碍和纤维化,可认为是NASH研究的合适实验模型。第二部分亚麻木酚素通过抗氧化缓解慢性间歇性低氧伴西式饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎目的:应用WDCIH复制小鼠NASH模型,并探讨亚麻木酚素的抗氧化作用对非酒精性脂肪性肝炎的影响。方法:将小鼠分为Control组、Control/SDG组、WDCIH组和WDCIH/SDG组。H＆E、F4/80和天狼猩红染色观察组织形态学改变。应用免疫印迹等分析方法观察亚麻木酚素对NASH小鼠氧化应激、炎症和和纤维化的保护作用。结果:6周时间给予50mg/kg/天SDG可缓解WDCIH诱导的肝脏氧化应激水平（肝脏MDA含量、NOX2、NOX4和Txnip表达降低以及Nrf2表达升高）、炎症（炎症细胞因子、巨噬细胞数量增多以及NLRP3炎症小体表达减少）、损伤（肝细胞气球样变数量减少以及谷丙氨基转移酶和谷草氨基转移酶的血浆水平下降）和纤维化（胶原沉积降低和纤维化标志物表达减少）。结论:SDG对WDCIH诱导的NASH具有治疗潜力,其保护作用涉及消除肝脏氧化应激、炎症和纤维化。对以上作用的减轻与SDG的抗氧化作用有关。第三部分亚麻木酚素通过AdipoR1/AMPK和PI3K/AKT通路改善慢性间歇性低氧伴西式饮食小鼠肝脂肪变性及胰岛素抵抗的机制研究目的:观察SDG对西式饮食伴间歇性低氧引起的肝脂肪变性和胰岛素抵抗的干预作用。方法:在12周时间通过西式饮食伴间歇性低氧诱导出小鼠肝脂肪变性和胰岛素抵抗。亚麻木酚素在实验的后6周以50mg/kg/天的剂量给小鼠进行灌胃,对照组给予相同体积的生理盐水作为对照。实验分为正常对照组、WDCIH组、SDG治疗组（WDCIH/SDG）、SDG治疗对照组（Control/SDG）。采用油红O染色和肝糖原PAS染色观察肝组织形态的变化,并通过免疫印迹法检测PI3K/AKT/GSK3β、AMPK/SREBP-1C和AMPK/ACC/CPT1A等信号通路的变化。结果:SDG能显著降低WDCIH治疗小鼠的空腹血糖水平、高胰岛素血症,改善胰岛素抵抗、葡萄糖耐量和糖异生。SDG还可诱导肝脏中AMPK和PI3K/Akt以及糖原合成酶3β（GSK3β）的磷酸化增加。组织学分析表明,SDG能缓解肝脏脂质堆积,增加肝糖原积累。SDG还延缓了WDCIH诱导的小鼠血浆中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和游离脂肪酸（FFA）水平的升高。SDG的降脂作用机制可能与AMPK/SREBP-1C通路介导的脂肪从头合成（DNL）减少和AMPK/ACC/CPT1A通路介导的线粒体脂肪酸β氧化增加有关。值得注意的是,SDG可能是通过激动肝脏Adipo R1的表达而间接激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）途径发挥的治疗作用。结论:SDG可通过调节AdipoR1/AMPK和PI3K/AKT通路改善WDCIH诱导的糖脂代谢紊乱。