衰老是重大科学前沿问题,人口老龄化是重大社会问题。骨骼肌衰老及肌少症是导致老年衰弱的重要原因,研究包括肌少症在内的骨骼肌萎缩的作用、机制及干预措施有重要意义。支链氨基酸特别是亮氨酸在维持骨骼肌蛋白质合成降解平衡至关重要,除了氨基酸本身其中间代谢产物（支链α酮酸）及侧支代谢产物3-羟基异戊酸（β-hydroxyβ-methylbutyrate,HMB）可以抑制包括肌少症在内的肌肉萎缩。3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶（3-methylcrotonyl-CoA carboxylase,MCCC）是支链氨基酸降解的关键酶,但是和骨骼肌萎缩的关系不清楚。因此从细胞、人群、整体动物水平研究MCCC对肌肉萎缩和健康长寿的关系,结果如下:1.为研究人在饥饿和营养不良的环境下BCAAs代谢途径的过程变化,我们构建了三种肌萎缩模型,经过肌管直径测量和相关蛋白表达水平的检测,成功构建饥饿诱导肌萎缩模型、地塞米松诱导肌萎缩模型、炎症因子诱导肌萎缩模型,并通过敲低MCCC的羧基转移催化亚基编码基因MCCC2后,通过免疫荧光实验得到肌萎缩模型的肌管直径显著增加的关键结果,发现其可以缓解三种肌萎缩模型。2.通过蛋白免疫印迹发现其通过促进饥饿诱导肌萎缩的肌球蛋白合成和降低降解来调节。经过HPLC检测BCAAs的水平,发现敲低后Val的含量水平升高显著,Ile和Leu的含量由于降解过程有很多相同途径,检测后发现也有协同升高。表明MCCC2的敲低可以升高BCAAs的水平。3.经过线粒体能量代谢检测发现敲低MCCC2降低了C2C12细胞的线粒体的基础呼吸和最大呼吸,显著影响了C2C12细胞的能量代谢途径。4.从我国健康长寿人群全外显子组测序结果中发现一个在百岁老人特有的MCCC2编码区携带的突变rs1160173664,导致p.K382X突变。通过构建载体体外进行酶活测定,发现其酶活丧失,并且MCCC2编码区的百岁老人特异遗传变异也在美国犹太百岁老人人群和意大利长寿人群发现,提示MCCC2突变对长寿的影响可能具有普适性。5.酶活测定不能确定百岁老人的基因突变的具体影响,且肌少症预防中MCCC2对其有一定的抑制作用,并且其在长寿人群中有相对应的遗传突变,那么这其中是否有因果关系呢?我们在模式动物线虫上寻找到同源基因F02A9.10进行验证,发现敲低F02A9.10后可以显著延长线虫寿命。同样的肌少症引发的一个重要因素是营养不良,因此我们建立了线虫饥饿寿命试验,发现线虫在极度营养不良的饲养条件下可以耐受饥饿,生存时间延长。并且在热应激实验中,敲低F02A9.10实验组也可对高温刺激具有保护作用。综合上述,本研究首先在细胞水平通过C2C12细胞构建了三种肌萎缩模型,以饥饿模型为主,发现MCCC2活性或者表达降低导致BCAA上升,降低蛋白质分解代谢,抵抗肌肉萎缩,在人群中可能有类似机制促进健康长寿,并用线虫为模型验证成功,寿命明显增加。未来在小鼠及非人灵长类动物模型验证MCCC2抑制在抵抗肌肉萎缩及虚弱以及延长寿命的功能,并研究其机制,对于开发新型的促进老年健康的干预方法具有重要意义。