【摘 要】
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RNA可变剪接是基因表达过程中的重要环节。基因通过可变剪接产生具有不同功能的蛋白异构体,实现了对不同生命过程的调控。尽管研究者对可变剪接进行了大量研究,但对可变剪接的调控机制仍不清晰。共转录模型表明,RNA可变剪接不仅受基因组中顺式作用元件和反式作用因子的调节,组蛋白修饰也与可变剪接过程密切相关。随着下一代高通量测序技术的发展,产生了海量的表观遗传学数据,为系统性地研究表观遗传信息对可变剪接的调控
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RNA可变剪接是基因表达过程中的重要环节。基因通过可变剪接产生具有不同功能的蛋白异构体,实现了对不同生命过程的调控。尽管研究者对可变剪接进行了大量研究,但对可变剪接的调控机制仍不清晰。共转录模型表明,RNA可变剪接不仅受基因组中顺式作用元件和反式作用因子的调节,组蛋白修饰也与可变剪接过程密切相关。随着下一代高通量测序技术的发展,产生了海量的表观遗传学数据,为系统性地研究表观遗传信息对可变剪接的调控机制提供了宝贵的数据资源。以人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系为研究对象,通过计算外显子跳跃模式中可变剪接外显子的包含率,分别获得了人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系中的盒式可变剪接外显子。基于组蛋白甲基化和乙酰化数据,发现了组蛋白修饰在人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系排除和包含外显子上分布的异同。在此基础上,利用组蛋白修饰信息对排除和包含外显子进行编码,构建了识别盒式可变剪接外显子的随机森林模型,该模型对人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系中盒式可变剪接外显子的识别准确率分别为0.607和0.611,为研究组蛋白修饰在可变剪接过程中调控作用提供了理论线索。人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系中组蛋白修饰间的相关性分析结果表明,组蛋白甲基化与乙酰化间的相关性较弱,而同一类型的组蛋白修饰间表现出了显著的正相关性。为了分析可变剪接过程中组蛋白修饰的相互作用关系,基于组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化修饰间的联合条件概率,分别构建了人胚胎干细胞系和肺成纤维细胞系盒式可变剪接外显子中组蛋白修饰的贝叶斯网络,发现了两个细胞系中组蛋白修饰相互作用网络的差异性,这种差异性不仅存在于包含外显子和排除外显子间,而且也存在于上下游的内含子中。这些组蛋白修饰很可能通过不同的协同作用方式与剪接因子相互作用,直接或间接地参与了盒式可变剪接外显子这种可变剪接的调控。图29幅;表5个;参71篇。
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