【摘 要】
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肝细胞癌是最常见的原发性肝癌之一,其病因包括病毒性肝炎（B和C）、酒精、肥胖、饮食致癌物等。重楼皂苷II（FC）属于薯蓣皂苷类化合物在临床前的研究已经展示了很好的抗肝癌活性,但是对其具体的抗肝癌机制并不清楚。信号转导和转录激活因子3（STAT3）经常在许多癌症类型中被发现。STAT3的过度表达与肝细胞癌患者的低生存率尤其相关。本研究讨论了基于STAT3蛋白FC对肝癌细胞系的作用机制。在薯蓣皂苷类化
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肝细胞癌是最常见的原发性肝癌之一,其病因包括病毒性肝炎（B和C）、酒精、肥胖、饮食致癌物等。重楼皂苷II（FC）属于薯蓣皂苷类化合物在临床前的研究已经展示了很好的抗肝癌活性,但是对其具体的抗肝癌机制并不清楚。信号转导和转录激活因子3（STAT3）经常在许多癌症类型中被发现。STAT3的过度表达与肝细胞癌患者的低生存率尤其相关。本研究讨论了基于STAT3蛋白FC对肝癌细胞系的作用机制。在薯蓣皂苷类化合物如DGR-1、Dioscin、FC和DGR-4中,含有3个鼠李糖基的FC具有最好的抗肿瘤活性。计算机辅助筛选发现FC与STAT3的SH2结构域结合能力最佳。首先利用慢病毒转染构建了稳定过表达STAT3和敲低STAT3的人源肝癌HepG2细胞系,MTT活性筛选表明FC在以上化合物中,其抗肝癌活性最强,并且薯蓣皂苷类化合物的细胞毒性与肝癌细胞中STAT3的水平呈正相关。同时发现低氧不会导致薯蓣皂苷类化合物耐药。FC在对Knock-HepG2的敏感性相比于野生型HepG2细胞的敏感性增加65%,采用GC/MS检测HepG2细胞内源性代谢物,发现FC可以抑制糖酵解途径的关键产物例如乳酸、丙酮酸等,同时也可以抑制TCA循环的关键产物如柠檬酸、苹果酸等,调节肿瘤细胞的糖代谢。FC可以靶向于STAT3诱导细胞凋亡,而STAT3可定位于不同的细胞器中,也可以发生不同的修饰化,从而执行不同的生物学功能。据此,提取了细胞核蛋白、线粒体蛋白、细胞浆蛋白、细胞内总蛋白分别对其进行检测发现FC可以抑制每个细胞器中的总STAT3及其磷酸化,尤其是线粒体中STAT3的S727位点。此外,动物实验中,FC与索拉非尼联合应用可增加肝癌异种移植小鼠对索拉非尼的敏感性。综上所述,FC是一种有效的抗肝癌药物,FC可以通过抑制STAT3和糖代谢诱导细胞凋亡,与索拉非尼联用可增加索拉非尼的不敏感性。这些结果为FC抗肝癌提供了潜在的理论基础。
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