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[摘要]目的调查北京地区中老年社区居民血清同型半胱氨酸（Hcy）水平及相关影响因素。方法采用“北京老龄化纵向研究”2009年的数据进行横断面分析，研究对象为北京部分地区≥55岁人群共1458人，被调查对象均完成问卷调查、体格检查及实验室检查。Hcy采用循环酶法检测，Hcv>15umol/L定义为高Hcv血症。调查该人群血清Hcv的分布特征及高Hcy患病率，并采用多因素Logistic回归分析方法分析高Hcy血症患病的相关影响因素。结果Hcy呈正偏态分布，中位值：16.56wnol/I（四分位间距：13.11～21.78wnol/L）。经权重后，该人群总的高Hcy血症患病率为57.20%。Hcy水平及高Hcy血症患病均有男性高于女性、农村高于城市的特点（均P<0.01），且随年龄增加而上升（均P<0.01）。多因素Logistic回归分析结果发现增龄、男性、农村居民、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇及低肾小球滤过率是高Hcy血症的独立影响因素。结论北京地区中老年人群血清Hcy存在性别、年龄及居住地的分布差异。增龄、男性、农村居住地、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇及低肾小球滤过率与高Hey血症患病独立相关。
[关键词]同型半胱氨酸；中老年人；影响因素
中图分类号：R446.1；R181
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2017）02-0133-05
doi：10.3969/j.iSSB.1（X）9-816x.2017.18
心脑血管病发病率高、死亡率及致残率均高，关注其一级预防尤为重要，而传统的危险因素并不能完全解释心脑血管病的发生。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy逝年来被认为可能是心脑血管病新的危险因素，可能通过血管内皮损伤、影响脂类代谢、诱导平滑肌细胞增殖、炎症反应以及血小板功能异常等与心脑血管病的发病相关，且可能与高血压存在心脑血管病的协同致病作用。目前关于我国北京地区老年人群Hcy分布、高Hcy血症患病情况及其相关影响因素的研究尚不多。本研究目的旨在北京地区一个有代表性且以老年人为主体的社区人群中进行Hcy水平、高Hcy血症患病及其影响因素的相关调查。
1.资料与方法
1.1一般资料：本研究的研究人群来自“北京老龄化多维纵向研究”。该研究始自1992年，以我国第四次人口普查中北京市的抽样资料为依据，采用分层、分段、随机、整群的抽样调查方法，抽取北京市宣武区、怀柔区及大兴区≥55岁以上中老年人作为调查对象，其后每3～5年随访1次，具体方法见其他参考文献。本文的数据取自该研究2009年调查的资料进行横断面分析，因队列人群存在死亡及失访情况，故在2009年的随访中除进行原队列人群的调查外，也对其他居住在当地≥55岁的居民进行了方便抽样，原队列969人，新加1499人，共有2468人完成问卷检查及体格检查，排除未完成抽血检查的1010人，本研究最终纳入1458人进行分析，平均年龄（69.48±8.09）岁。
1.2研究方法：
1.2.1资料收集：由经过统一培训的调查员人户进行问卷调查及体格检查，次日安排抽血实验室检查。调查问卷主要涉及一般信息、生活习惯、慢性病病史及相关服药史。身高测量：被调查对象穿单衣、脱鞋，采用灵敏度为1cm的标尺测量；体重测量：采用弹簧秤测量，以kg为单位，每次测量前校正零点。体质指数：体质量/身高（k/m2）。血压测量：被调查对象静坐5分钟后采用欧姆龙电子血压计（HEM-4021，日本删量，测量2次坐位血压，每次测量中间间隔2分钟，取2次测量平均值用于分析。被调查对象空腹12小时，清晨坐位抽取静脉血，1小时内离心并将分离出的血清置入冰袋，转运至北京爱普益医学检验中心，当天检测。Hey采用循环酶法检测（雅培Archi-teet-i2000，美国）。血糖采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法，总胆固醇及甘油三酯采用氧化酶法；高密度脂蛋白胆固醇-C（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇-C（LDL-C）采用直接一步法；肌酐采用肌氨酸氧化酶法（均采用日立7600全自动生化分析仪，日本）。肾小球滤过率（estimated glomendar filtration rote，eGFR）由简化肾脏病膳食改良试验（modification of diet in renaldisease study，MDRD）公式计算：186×血肌酐-1.154×年龄-0.203（女性则该公式×0.742）。
1.2.2診断标准：高Hey血症：参考美国心脏病协会的标准，将空腹血清Hey>15tmaol/L定义为高Hey血症，Hey在16～30tmaol/L为轻度升高，Hey≥31tmaol/L为中重度升高。高血压诊断。血脂异常：根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》标准。糖尿病：参考《中国2型糖尿病防治指南（2007年版）》的糖尿病诊断标准。心肌梗死及脑卒中的诊断以询问病史确定，内容包括其发病日期及诊断依据，并要求患者提供区县级以上医疗单位的诊断或医疗记录。此外，本研究将既往吸烟/饮酒者或目前吸烟/饮酒者统一定义为吸烟/饮酒者；体力活动分级：是否体力活动>1小时/天，饮食习惯分级：是否每天吃水果。
1.3统计学处理：应用SPSS22.0版统计软件进行数据的统计分析。正态分布的计量资料采用（x±s）表示；非正态分布的资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验。采用2000年北京市人口普查的年龄和性别结构对数据进行权重报告高Hey血症患病率。应用多因素Logistic回归模型分析高Hey血症独立的影响因素。采用双侧检验，α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1一般特征：共纳入1458人，男性占44.72%，农村居民占65.84%。，其人口学特征、实验室检查及慢性病患病情况，见表1。 2.2血清Hey水平及高Hey血症患病率调查：Hey在人群中呈正偏态分布，中位值：16.56tmaol/L（四分位间距：13.11，21.78umol/L）。Hey浓度正常者556人（38.13%），Hey轻度升高者703人（48.22%），中重度升高者199人（13.65%）。Hey水平分布存在年龄、性别及居住地的差异。男性Hey高于女性，两者之差为2.77umol/IJ（P<0.01）；农村居民高于城市居民，两者之差为2.09umol/L（P<0.01）；Hey随年龄增加而上升，其趋势有统计学意义（P<0.01）。经权重后，调查人群总的高Hey血症患病率为57.20%。男性高Hey血症患病率（68.97%）是女性患病率（45.60%）的1.5倍（P<0.01）。农村居民患病率（65.19%）是城市居民患病率（49.11%）的1.3倍（P<0.01）。高Hey血症患病率亦有随年龄增加而上升的趋势 2.3高Hcy血症患病的影响因素：将是否患高Hcy血症作为因变量，以年龄、性别（男性为O，女性为1）、居住地（城市为O，农村为1）、吸烟（否0，是1）、每日吃水果（否0，是1）、体力活动>1小时/天（否0，是1）、饮酒（否0，是1）、心率、体质指数、胆固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、eGFR、高血压（否0，是1）、糖尿病（否0，是1）、心肌梗死（否0，是1）、脑卒中（否0，是1）作为自变量，以向前逐步法进人多因素Logistic回归分析，寻找高Hcy血症独立的影响因素。结果发现增龄、男性、农村居民、吸烟、低HDL-C及低eGFR是高Hcy血症的独立影响因素，而其余自变量未进入模型，见表3。
3.讨论
本研究发现，北京地区55岁以上中老年人高Hcy血症患病率高达57.20%，升高程度以轻度为主。血清Hcy水平及高Hcy血症患病存在性别、年龄及居住地的分布差异，表现为男性高于女性、农村高于城市（均P<0.01），且随年龄增加而上升（均P<0.01）。增龄、男性、农村居住地、吸烟、低HDL-C及低eGFR与高Hcy血症患病独立相关。
一般情况下，正常空腹Hcy水平多在5～15umol/L之间，遗传或环境的影响会致其异常升高。由于Hcy浓度升高与心血管病风险之间的关系是渐进而持续的，而且受多种因素影响，不同研究采用的高Hcy标准也不同。本文采用1999年美国心脏病协会制定的高Hcy血症诊断标准，即目前多数国内研究采用的标准。2014年，有一项meta分析纳入了调查中国居民高Hcy血症患病率的共36个研究，其中有32项研究以Hcy>15umol/L作为高Hcy血症的标准，其结果发现：我国居民的高Hcy血症患病率为27.5%（分层分析显示：男性：34.8%；女性：18.7%；北方：34.3%，中部：21.0%，南方：16.0%；年龄<45岁：7.9%，45～65岁：22.7%，>65岁：35.2%），但该Meta分析纳入的研究人群多以中青年为主（<65岁者占85.4%）。
与本研究采用的调查人群年龄类似，Qu等调查了我国南方（江苏）和北方（河北）社区老年人群的Hcy水平（n=810人，65～74岁），并与美国第三次国家健康与营养调查结果比较，结果显示，如果同样以男性Hcy>11.4/_tmol/L、女性>10.4umol/L作为高Hcy血症的定义，则我国北方和南方高Hcy血症的患病率分别为83.7%、34.3%，而美国≥60岁老年男性和女性分别为43.2%、46.5%。由此可见，我国居民尤其是北方居民的Hcy水平较高，可能与我国居民饮食中未强化补充叶酸、饮食烹饪习惯及基因多态性等有一定关系。
本研究也发现男性、增龄、农村居住地、吸烟、低eGFR与高Hcy血症患病率独立相关。随年龄增长，影响Hcy代谢的胱硫醚合成酶等其他关键酶的活性会逐渐下降，且老年人肾功能逐年减退，而肾脏是清除Hcy的主要器官。本研究提示年龄每升高1岁，高Hcy血症的风险升高4%。此外，饮食中摄入的叶酸是血中Hcv浓度的主要决定因素，而已有研究显示吸烟饮酒与血中叶酸呈负相关，在本研究中吸烟者是不吸烟者患高Hcy血症风险的1.39倍。Hcy的性别差异可能原因则包括：男性吸烟及饮酒比例高、男性肌肉容量更大（影响Hcy的肾排泄）、男性雌激素低于女性雌激素可促进Hcy的再甲基化而使其浓度下降等。与本研究Hcv地域差异的结果类似，王薇等发现北京地区农村及城市人群高Hcy血症患病率分别为35.3%及9.5%，两者相差3.7倍（P<0.01）。居住地间Hcy水平的差别可能更大程度反映了环境因素的影响，如城乡间生活水平、营养状况或饮食结构的差别。
脂质代谢异常是心血管病的主要危险因素，总胆固醇、甘油三酯、LDL-C及载脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）的升高，HDL-C及载脂蛋白A（apolipoproteinA ApoA）的降低均参与动脉粥样硬化的形成。有学者认为Hcy可能通过导致血脂异常从而致心血管病的发生。2011年，意大利Gu6ant-Rodriguez等【调查了667名老年志愿者，多元分析结果显示Hey与ApoA-工（r=-0.147，P<0.001）及HDL-C（r=-0.113，P=0.003）呈负相关。2015年，我国王佳琪等研究了213例行冠脉造影的住院患者，结果发现，随着冠脉狭窄程度及支数的增加，Hcy呈增长趋势，HDL-C呈下降趋势。在有冠脈病变的患者中Hcy与LDL-C（r=0.70，P<0.05）及LDL-C/HDL-C（r=0.65，P<0.05）呈正相关。在本研究中也发现低HDL-C与高Hcy血症患病独立相关。但由于本研究为横断面研究，故尚不能明确其因果关系。近年来，国内外已有学者发现Hcy可能通过降低ApoA-I及卵磷脂胆固醇酯酰转移酶活性、致HDL-C成熟障碍及HDL-C合成相关基因表观遗传改变等多种途径导致HDL-C降低。有动物实验显示将小鼠胱硫醚合成酶（cystathlonlne β Synthase，C13S）基因敲除后制备CJ3SI/一小鼠，该小鼠模型HDL-C水平出现了明显的下降。Hcy与血脂的关系尚需未来进一步前瞻性研究的进一步研究。
本研究的优势：在研究设计阶段采用分层、分段、随机、整群的抽样调查方法抽取北京市的研究对象，实施的各个阶段采取了严格的质量控制，且在资料分析阶段进行了权重。本研究的局限性：本研究来自“北京老龄化多维纵向研究”2009年的横断面调查数据，该研究始自1992年，因队列存在失访及补充人群，且在2009年的随访调查中有1010人因未完成实验室检查未纳入分析，这部分人年龄更大（未完成实验室检查年龄vs.完成者年龄：73.67±9.39岁vs.69.47±8.09岁，P<0.001），都在一定程度上影响了该人群的代表性。此外，饮食中叶酸的摄入、Hcy代谢关键酶的基因变异是影响Hcy浓度的重要因素，但本研究未调查B族维生素水平及影响tHcy浓度的基因型，影响了本研究对于研究结果的解释。
综上所述，北京地区中老年人群高Hcy血症患病率较高；血清Hcy存在性别、年龄及居住地的分布差异。增龄、男性、农村居住地、吸烟、低HDL-C及eGFR与高Hcy血症患病独立相关。
[关键词]同型半胱氨酸；中老年人；影响因素
中图分类号：R446.1；R181
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2017）02-0133-05
doi：10.3969/j.iSSB.1（X）9-816x.2017.18
心脑血管病发病率高、死亡率及致残率均高，关注其一级预防尤为重要，而传统的危险因素并不能完全解释心脑血管病的发生。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy逝年来被认为可能是心脑血管病新的危险因素，可能通过血管内皮损伤、影响脂类代谢、诱导平滑肌细胞增殖、炎症反应以及血小板功能异常等与心脑血管病的发病相关，且可能与高血压存在心脑血管病的协同致病作用。目前关于我国北京地区老年人群Hcy分布、高Hcy血症患病情况及其相关影响因素的研究尚不多。本研究目的旨在北京地区一个有代表性且以老年人为主体的社区人群中进行Hcy水平、高Hcy血症患病及其影响因素的相关调查。
1.资料与方法
1.1一般资料：本研究的研究人群来自“北京老龄化多维纵向研究”。该研究始自1992年，以我国第四次人口普查中北京市的抽样资料为依据，采用分层、分段、随机、整群的抽样调查方法，抽取北京市宣武区、怀柔区及大兴区≥55岁以上中老年人作为调查对象，其后每3～5年随访1次，具体方法见其他参考文献。本文的数据取自该研究2009年调查的资料进行横断面分析，因队列人群存在死亡及失访情况，故在2009年的随访中除进行原队列人群的调查外，也对其他居住在当地≥55岁的居民进行了方便抽样，原队列969人，新加1499人，共有2468人完成问卷检查及体格检查，排除未完成抽血检查的1010人，本研究最终纳入1458人进行分析，平均年龄（69.48±8.09）岁。
1.2研究方法：
1.2.1资料收集：由经过统一培训的调查员人户进行问卷调查及体格检查，次日安排抽血实验室检查。调查问卷主要涉及一般信息、生活习惯、慢性病病史及相关服药史。身高测量：被调查对象穿单衣、脱鞋，采用灵敏度为1cm的标尺测量；体重测量：采用弹簧秤测量，以kg为单位，每次测量前校正零点。体质指数：体质量/身高（k/m2）。血压测量：被调查对象静坐5分钟后采用欧姆龙电子血压计（HEM-4021，日本删量，测量2次坐位血压，每次测量中间间隔2分钟，取2次测量平均值用于分析。被调查对象空腹12小时，清晨坐位抽取静脉血，1小时内离心并将分离出的血清置入冰袋，转运至北京爱普益医学检验中心，当天检测。Hey采用循环酶法检测（雅培Archi-teet-i2000，美国）。血糖采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法，总胆固醇及甘油三酯采用氧化酶法；高密度脂蛋白胆固醇-C（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇-C（LDL-C）采用直接一步法；肌酐采用肌氨酸氧化酶法（均采用日立7600全自动生化分析仪，日本）。肾小球滤过率（estimated glomendar filtration rote，eGFR）由简化肾脏病膳食改良试验（modification of diet in renaldisease study，MDRD）公式计算：186×血肌酐-1.154×年龄-0.203（女性则该公式×0.742）。
1.2.2診断标准：高Hey血症：参考美国心脏病协会的标准，将空腹血清Hey>15tmaol/L定义为高Hey血症，Hey在16～30tmaol/L为轻度升高，Hey≥31tmaol/L为中重度升高。高血压诊断。血脂异常：根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》标准。糖尿病：参考《中国2型糖尿病防治指南（2007年版）》的糖尿病诊断标准。心肌梗死及脑卒中的诊断以询问病史确定，内容包括其发病日期及诊断依据，并要求患者提供区县级以上医疗单位的诊断或医疗记录。此外，本研究将既往吸烟/饮酒者或目前吸烟/饮酒者统一定义为吸烟/饮酒者；体力活动分级：是否体力活动>1小时/天，饮食习惯分级：是否每天吃水果。
1.3统计学处理：应用SPSS22.0版统计软件进行数据的统计分析。正态分布的计量资料采用（x±s）表示；非正态分布的资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验。采用2000年北京市人口普查的年龄和性别结构对数据进行权重报告高Hey血症患病率。应用多因素Logistic回归模型分析高Hey血症独立的影响因素。采用双侧检验，α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1一般特征：共纳入1458人，男性占44.72%，农村居民占65.84%。，其人口学特征、实验室检查及慢性病患病情况，见表1。 2.2血清Hey水平及高Hey血症患病率调查：Hey在人群中呈正偏态分布，中位值：16.56tmaol/L（四分位间距：13.11，21.78umol/L）。Hey浓度正常者556人（38.13%），Hey轻度升高者703人（48.22%），中重度升高者199人（13.65%）。Hey水平分布存在年龄、性别及居住地的差异。男性Hey高于女性，两者之差为2.77umol/IJ（P<0.01）；农村居民高于城市居民，两者之差为2.09umol/L（P<0.01）；Hey随年龄增加而上升，其趋势有统计学意义（P<0.01）。经权重后，调查人群总的高Hey血症患病率为57.20%。男性高Hey血症患病率（68.97%）是女性患病率（45.60%）的1.5倍（P<0.01）。农村居民患病率（65.19%）是城市居民患病率（49.11%）的1.3倍（P<0.01）。高Hey血症患病率亦有随年龄增加而上升的趋势
3.讨论
本研究发现，北京地区55岁以上中老年人高Hcy血症患病率高达57.20%，升高程度以轻度为主。血清Hcy水平及高Hcy血症患病存在性别、年龄及居住地的分布差异，表现为男性高于女性、农村高于城市（均P<0.01），且随年龄增加而上升（均P<0.01）。增龄、男性、农村居住地、吸烟、低HDL-C及低eGFR与高Hcy血症患病独立相关。
一般情况下，正常空腹Hcy水平多在5～15umol/L之间，遗传或环境的影响会致其异常升高。由于Hcy浓度升高与心血管病风险之间的关系是渐进而持续的，而且受多种因素影响，不同研究采用的高Hcy标准也不同。本文采用1999年美国心脏病协会制定的高Hcy血症诊断标准，即目前多数国内研究采用的标准。2014年，有一项meta分析纳入了调查中国居民高Hcy血症患病率的共36个研究，其中有32项研究以Hcy>15umol/L作为高Hcy血症的标准，其结果发现：我国居民的高Hcy血症患病率为27.5%（分层分析显示：男性：34.8%；女性：18.7%；北方：34.3%，中部：21.0%，南方：16.0%；年龄<45岁：7.9%，45～65岁：22.7%，>65岁：35.2%），但该Meta分析纳入的研究人群多以中青年为主（<65岁者占85.4%）。
与本研究采用的调查人群年龄类似，Qu等调查了我国南方（江苏）和北方（河北）社区老年人群的Hcy水平（n=810人，65～74岁），并与美国第三次国家健康与营养调查结果比较，结果显示，如果同样以男性Hcy>11.4/_tmol/L、女性>10.4umol/L作为高Hcy血症的定义，则我国北方和南方高Hcy血症的患病率分别为83.7%、34.3%，而美国≥60岁老年男性和女性分别为43.2%、46.5%。由此可见，我国居民尤其是北方居民的Hcy水平较高，可能与我国居民饮食中未强化补充叶酸、饮食烹饪习惯及基因多态性等有一定关系。
本研究也发现男性、增龄、农村居住地、吸烟、低eGFR与高Hcy血症患病率独立相关。随年龄增长，影响Hcy代谢的胱硫醚合成酶等其他关键酶的活性会逐渐下降，且老年人肾功能逐年减退，而肾脏是清除Hcy的主要器官。本研究提示年龄每升高1岁，高Hcy血症的风险升高4%。此外，饮食中摄入的叶酸是血中Hcv浓度的主要决定因素，而已有研究显示吸烟饮酒与血中叶酸呈负相关，在本研究中吸烟者是不吸烟者患高Hcy血症风险的1.39倍。Hcy的性别差异可能原因则包括：男性吸烟及饮酒比例高、男性肌肉容量更大（影响Hcy的肾排泄）、男性雌激素低于女性雌激素可促进Hcy的再甲基化而使其浓度下降等。与本研究Hcv地域差异的结果类似，王薇等发现北京地区农村及城市人群高Hcy血症患病率分别为35.3%及9.5%，两者相差3.7倍（P<0.01）。居住地间Hcy水平的差别可能更大程度反映了环境因素的影响，如城乡间生活水平、营养状况或饮食结构的差别。
脂质代谢异常是心血管病的主要危险因素，总胆固醇、甘油三酯、LDL-C及载脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）的升高，HDL-C及载脂蛋白A（apolipoproteinA ApoA）的降低均参与动脉粥样硬化的形成。有学者认为Hcy可能通过导致血脂异常从而致心血管病的发生。2011年，意大利Gu6ant-Rodriguez等【调查了667名老年志愿者，多元分析结果显示Hey与ApoA-工（r=-0.147，P<0.001）及HDL-C（r=-0.113，P=0.003）呈负相关。2015年，我国王佳琪等研究了213例行冠脉造影的住院患者，结果发现，随着冠脉狭窄程度及支数的增加，Hcy呈增长趋势，HDL-C呈下降趋势。在有冠脈病变的患者中Hcy与LDL-C（r=0.70，P<0.05）及LDL-C/HDL-C（r=0.65，P<0.05）呈正相关。在本研究中也发现低HDL-C与高Hcy血症患病独立相关。但由于本研究为横断面研究，故尚不能明确其因果关系。近年来，国内外已有学者发现Hcy可能通过降低ApoA-I及卵磷脂胆固醇酯酰转移酶活性、致HDL-C成熟障碍及HDL-C合成相关基因表观遗传改变等多种途径导致HDL-C降低。有动物实验显示将小鼠胱硫醚合成酶（cystathlonlne β Synthase，C13S）基因敲除后制备CJ3SI/一小鼠，该小鼠模型HDL-C水平出现了明显的下降。Hcy与血脂的关系尚需未来进一步前瞻性研究的进一步研究。
本研究的优势：在研究设计阶段采用分层、分段、随机、整群的抽样调查方法抽取北京市的研究对象，实施的各个阶段采取了严格的质量控制，且在资料分析阶段进行了权重。本研究的局限性：本研究来自“北京老龄化多维纵向研究”2009年的横断面调查数据，该研究始自1992年，因队列存在失访及补充人群，且在2009年的随访调查中有1010人因未完成实验室检查未纳入分析，这部分人年龄更大（未完成实验室检查年龄vs.完成者年龄：73.67±9.39岁vs.69.47±8.09岁，P<0.001），都在一定程度上影响了该人群的代表性。此外，饮食中叶酸的摄入、Hcy代谢关键酶的基因变异是影响Hcy浓度的重要因素，但本研究未调查B族维生素水平及影响tHcy浓度的基因型，影响了本研究对于研究结果的解释。
综上所述，北京地区中老年人群高Hcy血症患病率较高；血清Hcy存在性别、年龄及居住地的分布差异。增龄、男性、农村居住地、吸烟、低HDL-C及eGFR与高Hcy血症患病独立相关。