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【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
【关键词】乙肝 病毒基因 突变 检测 治疗
1.概况
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
2.变异及区域
HBV受自然压力、个体免疫力和药物治疗作用出现变异。HBV有四个开放阅读框架（ORE）即S、C、P、X区。
2.1 C区变异：用基因芯片检测HBV前C区和C基因启动子（BCP）区4位点突变，发现前C区A1896、前C区A1814、BCP区nt1762、BCP区nt1764突变检出率分别是58.57%、12.86%、54.29%、52.86%。突变的发生依次是慢重肝、慢乙肝重度、中度、轻度，血清病毒标志是HBeAg（-）HBeAb（+）、HBV-DNA定量在104-106copy/ml之间的突变发生率最高。可以解释小三阳DNA阳性之原因：HBeAg前C区A1896位的G变异成A，密码子UGG变为终止UAG，使HBeAg不能合成，但不影响病毒复制。
2.2 S区变异：前S1有识别功能，前S2是介导受体进入功能。前S区的变异可能是病毒逃避宿主免疫的一种方法，前S区的变异决定不同的HBV亚型。124、131位变异或122-124间插入变异可改变S抗原决定簇的构型，致HBsAg假阴性。145、141、126、133位氨基酸的改变，用常规试剂仍可检出HBsAg，但可能削弱HBsAg的无免疫性，使高效价的乙肝免疫球蛋白或接种诱生的HBsAb难与变异株的HBsAg结合，缺乏中和特性，使HBsAg与HBsAb同时阳性。在HBV-DNA阳性时，无论是乙肝病毒基因变异株或野毒株，前S1抗原是判断乙型肝炎病毒复制的重要指标。
2.3 P区变异：用微孔板核酸杂交法检测乙肝病毒P基因区变异，突变位点主要位于HBV-DNA聚合的区域（YMDD），M1（蛋氨酸）可被VC（缬氨酸）或IC（异亮氨酸）替代。研究用拉米夫啶（LMV）治疗慢性乙肝而发生耐药的有关变异可见：LMV本身可引起HBV的变异即YMDD变异，用LMV四周后50-70%的病人出现YMDD变异。
2.4 X区变异：HBV-X蛋白对信号转导通路及细胞凋亡有影响，X蛋白对核转运影响和对线粒体直接作用。X区变异引起X蛋白（HBXAg）过度表达，激活体内癌基因和抑制抑癌基因，导致肝癌的发生。有报导：用聚合酶链反应检测原发性肝细胞癌（HCC）患者癌组织及癌周组织中HBV-X基因，检出率分别为68%和77%。
3.检测
常见病因家族性传播，婴幼儿期感染病毒，缺乏预防意识，漏诊，免疫功能低下者感染病毒，其他肝病史感染病毒者。常见症状乏力，畏食，恶心，腹胀，肝区疼痛等。临床表现本病潜伏期为6周～6个月，一般为3个月。从肝炎病毒入侵到临床出现最初症状以前，这段时期称为潜伏期。潜伏期随病原体的种类、数量、毒力、人体免疫状态而长短不一。
4.治疗
4.1泛昔洛韦（FAM）：其代谢为具抗病毒活性的三磷酸喷昔洛韦，使未成熟的HBV-DNA链合成中断。长期使用也可引起变异。
4.2 LMV： HBV的YMDD是药物的结合位点，但变异后LMV无效。
4.3阿德福韦酯（ADV）：只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA的多聚酶，其对FAM和LMV耐药有效。有报导：用核酸序列分析未发现以前己证实的与ADV耐药均有关的A181V/T及rtN236T变异体。但有多个目前未报道的氨基酸替换位点，且服药前均有与LMV耐药性变异有关的rtL180M变异体存在。
4.4干扰素和胸腺肽：前面三种是HBV的抑制剂而非病毒清除剂。使用后要通过机体的免疫功能来消除病毒。要注意当变异株与野生株混合感染时，消除野生型的同时使变异株成为优势毒株。故建议使用干扰素或小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG）和LMV或ADV联合用药治疗乙型肝炎，在用HBIG+LMV基础上如再发生YMDD等变异用HBIG+ADV。
5.预防
5.1肝功能（血清转氨酶）正常3个月以上者，可逐渐从事轻工作，然后逐渐增加工作量，直至恢复原工作。
5.2慢性乙肝患者机体免疫功能低下，极易被各种病毒、细菌等致病因子感染，這样会使本来已经静止或趋于痊愈的病情再度活动和恶化。患者在饮食起居、个人卫生等方面都应加倍小心，要适当锻炼，根据天气温度变化随时增减衣服，预防感冒和各种感染。
5.3慢性乙肝患者宜食含优质蛋白质高的食物，注意高纤维、高维生素食物和硒的补充及低脂肪、适当的糖饮食。忌酒，少吃辛辣、油炸食品；忌过甜食；忌盲目进补，以免损害肝脏或增加肝脏负担。
二十世纪末，随着我国经济和医疗技术的高速发展，在各级部门的关心下，也为了人民的健康需求，卫生部规定把新生儿接种乙型肝炎病毒疫苗纳入计划免疫的范围。可以预见，我国的乙型肝炎病人总数会大大减少。
参考文献
[1]小池郎.乙型肝炎病毒所致肝癌.日本医学介绍，1999，（5）.
[2]王耀宗.阿德福韦治疗慢性HBV感染的临床研究.国外医学.流行病学.传染病学分册，2001，（04）.
[3]江秀梅.乙型肝炎病毒基因结构、基因型及病毒变异。实用预防医学.2007，（05）.
【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
【关键词】乙肝 病毒基因 突变 检测 治疗
1.概况
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
2.变异及区域
HBV受自然压力、个体免疫力和药物治疗作用出现变异。HBV有四个开放阅读框架（ORE）即S、C、P、X区。
2.1 C区变异：用基因芯片检测HBV前C区和C基因启动子（BCP）区4位点突变，发现前C区A1896、前C区A1814、BCP区nt1762、BCP区nt1764突变检出率分别是58.57%、12.86%、54.29%、52.86%。突变的发生依次是慢重肝、慢乙肝重度、中度、轻度，血清病毒标志是HBeAg（-）HBeAb（+）、HBV-DNA定量在104-106copy/ml之间的突变发生率最高。可以解释小三阳DNA阳性之原因：HBeAg前C区A1896位的G变异成A，密码子UGG变为终止UAG，使HBeAg不能合成，但不影响病毒复制。
2.2 S区变异：前S1有识别功能，前S2是介导受体进入功能。前S区的变异可能是病毒逃避宿主免疫的一种方法，前S区的变异决定不同的HBV亚型。124、131位变异或122-124间插入变异可改变S抗原决定簇的构型，致HBsAg假阴性。145、141、126、133位氨基酸的改变，用常规试剂仍可检出HBsAg，但可能削弱HBsAg的无免疫性，使高效价的乙肝免疫球蛋白或接种诱生的HBsAb难与变异株的HBsAg结合，缺乏中和特性，使HBsAg与HBsAb同时阳性。在HBV-DNA阳性时，无论是乙肝病毒基因变异株或野毒株，前S1抗原是判断乙型肝炎病毒复制的重要指标。
2.3 P区变异：用微孔板核酸杂交法检测乙肝病毒P基因区变异，突变位点主要位于HBV-DNA聚合的区域（YMDD），M1（蛋氨酸）可被VC（缬氨酸）或IC（异亮氨酸）替代。研究用拉米夫啶（LMV）治疗慢性乙肝而发生耐药的有关变异可见：LMV本身可引起HBV的变异即YMDD变异，用LMV四周后50-70%的病人出现YMDD变异。
2.4 X区变异：HBV-X蛋白对信号转导通路及细胞凋亡有影响，X蛋白对核转运影响和对线粒体直接作用。X区变异引起X蛋白（HBXAg）过度表达，激活体内癌基因和抑制抑癌基因，导致肝癌的发生。有报导：用聚合酶链反应检测原发性肝细胞癌（HCC）患者癌组织及癌周组织中HBV-X基因，检出率分别为68%和77%。
3.检测
常见病因家族性传播，婴幼儿期感染病毒，缺乏预防意识，漏诊，免疫功能低下者感染病毒，其他肝病史感染病毒者。常见症状乏力，畏食，恶心，腹胀，肝区疼痛等。临床表现本病潜伏期为6周～6个月，一般为3个月。从肝炎病毒入侵到临床出现最初症状以前，这段时期称为潜伏期。潜伏期随病原体的种类、数量、毒力、人体免疫状态而长短不一。
4.治疗
4.1泛昔洛韦（FAM）：其代谢为具抗病毒活性的三磷酸喷昔洛韦，使未成熟的HBV-DNA链合成中断。长期使用也可引起变异。
4.2 LMV： HBV的YMDD是药物的结合位点，但变异后LMV无效。
4.3阿德福韦酯（ADV）：只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA的多聚酶，其对FAM和LMV耐药有效。有报导：用核酸序列分析未发现以前己证实的与ADV耐药均有关的A181V/T及rtN236T变异体。但有多个目前未报道的氨基酸替换位点，且服药前均有与LMV耐药性变异有关的rtL180M变异体存在。
4.4干扰素和胸腺肽：前面三种是HBV的抑制剂而非病毒清除剂。使用后要通过机体的免疫功能来消除病毒。要注意当变异株与野生株混合感染时，消除野生型的同时使变异株成为优势毒株。故建议使用干扰素或小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG）和LMV或ADV联合用药治疗乙型肝炎，在用HBIG+LMV基础上如再发生YMDD等变异用HBIG+ADV。
5.预防
5.1肝功能（血清转氨酶）正常3个月以上者，可逐渐从事轻工作，然后逐渐增加工作量，直至恢复原工作。
5.2慢性乙肝患者机体免疫功能低下，极易被各种病毒、细菌等致病因子感染，這样会使本来已经静止或趋于痊愈的病情再度活动和恶化。患者在饮食起居、个人卫生等方面都应加倍小心，要适当锻炼，根据天气温度变化随时增减衣服，预防感冒和各种感染。
5.3慢性乙肝患者宜食含优质蛋白质高的食物，注意高纤维、高维生素食物和硒的补充及低脂肪、适当的糖饮食。忌酒，少吃辛辣、油炸食品；忌过甜食；忌盲目进补，以免损害肝脏或增加肝脏负担。
二十世纪末，随着我国经济和医疗技术的高速发展，在各级部门的关心下，也为了人民的健康需求，卫生部规定把新生儿接种乙型肝炎病毒疫苗纳入计划免疫的范围。可以预见，我国的乙型肝炎病人总数会大大减少。
参考文献
[1]小池郎.乙型肝炎病毒所致肝癌.日本医学介绍，1999，（5）.
[2]王耀宗.阿德福韦治疗慢性HBV感染的临床研究.国外医学.流行病学.传染病学分册，2001，（04）.
[3]江秀梅.乙型肝炎病毒基因结构、基因型及病毒变异。实用预防医学.2007，（05）.