“黑死病”是如何传入欧洲的，历史学家们众说纷纭。威廉·麦克尼尔认为是“拳打欧罗巴、脚踢中国”的蒙古军将鼠疫带到了欧洲;科学史学家村上阳一郎则认为鼠疫起源于中东，受感染的老鼠和其身上的跳蚤将教会口中所说的魔鬼——鼠疫杆菌带入了欧洲。
　　无论是哪个途径进入，结果就是14世纪时鼠疫开始在欧洲大陆肆虐起来。人一旦被感染，便会在2-7日内出现发烧症状，皮肤上浮现紫黑色的斑点和肿块，死亡后尸体呈黑色，故被称为黑死病。1347年10月，鼠疫从中亚经克里米亚半岛传播到西西里岛并在转眼间向内陆扩散。据说，自君士坦丁堡出航的12艘桨帆船船队到达西西里岛港镇墨西拿就是其开端。鼠疫首先沿着欧洲大陆当时的贸易路线，从热那亚和比萨、威尼斯、撒丁岛、科西嘉岛一路扩散到马赛。到14世纪末为止，鼠疫出现了三次大流行与多次小流行。虽然没有确切的统计数字，但根据推测，当时全世界总人口约有8500万人，其中欧洲损失了约1/3到2/3的人口，共计2000万到3000万人左右;在英国及法国则有一半以上的人死于鼠疫，有些地区的死亡率甚至超过60%。文艺复兴早期著名文学家薄伽丘的《十日谈（Decameron）》中，这样描写了黑死病的情况：
　　在我主降生后第一千三百四十八年，意大利的城市中最美丽的城市——就是那繁华的佛罗伦萨，发生了一场可怖的瘟疫。这场瘟疫不知道是受了天体的影响，还是威严的天主降于作恶多端的人类的惩罚;它最初发生在东方，不到几年工夫，死去的人已不计其数;而且眼看这场瘟疫不断地一处处蔓延开去，后来竟不幸传播到了西方。
　　面对鼠疫，当时的人们想尽各种办法。1619年，一名叫Charles de Lorme的法国医生发明了鸟嘴面具：这种面具在口鼻部位突出，眼睛的地方挖两个洞，形似鸟喙。这恐怕是人类历史上最早出现的“口罩”了。长长的鸟嘴构造中填满了棉花、香草等人们所认为的“洁净”之物。基因检测行业从业人员、佐治亚州立大学生命科学院生物信息学专业硕士肖梦辰从现代生物学的角度肯定了当时鸟嘴面具的可靠性：“虽然在当时的科学发展中并未出现微生物学说，当时的医生无法从防治细菌、病毒的角度进行自我防护，但是鸟嘴面具仍然是起到了作用，里面填满的棉花和香草刚好起到了对空气的过滤作用，减少了通过口鼻吸入有害病菌的概率。”

　　在这场长达百年的鼠疫中，相比基督教徒而言，犹太教徒的死亡人数较少，因而迷信的人们制造了犹太教徒在井水中投毒的种种谣言——这一点与雅典鼠疫中一些人盲目认为是斯巴达军在水中投毒高度类似——使得犹太教徒成为了被迫害的对象，一些犹太教徒为了活命流亡到中东，甚至改换宗教服装来躲过一劫。一些人认为黑死病的蔓延是神所降下的责罚，为赎罪而鞭笞自己的身体企图用提前赎罪的方式来逃避鼠疫，反而因為伤口感染更易感染上黑死病;香草成为了“香饽饽”，毫无头绪的人们认为香草可以辟邪，甚至有人蹲在粪池中吸入臭气来加强自己身体的素质。除了这些绝地求生的状态，还有人已经看淡了生死，写就了《往生术》，教导人们应采取怎样的态度和行为才能顺利上天堂。
　　“14世纪的欧洲非常适合鼠疫蔓延。首先城市的房屋十分密集，排水系统全部在地表上，造就了老鼠与人共生的有利条件。人们没有‘传染’这个意识，照常与病人或者尸体接触，大大增加了感染的几率。再加上教会甚至认为猫形似幽灵，大肆捕杀，几乎导致了猫的灭绝。老鼠头号天敌的数量锐减，鼠疫自然无法控制。”

　　黑死病令欧洲人口大幅减少，为当时的农奴制度带来了极大的影响。由于农村人口的剧减反而提高了农民相对于封建领主的地位。土地的个人所有权与自由劳动力雇佣关系和货币地租的发展，人对于自身生命、成就、追求幸福的价值观念在这场瘟疫的冲击中开始发展，人文主义的思潮涌现出来。文艺复兴正是在这个时期兴起的，由于在这次瘟疫中教皇带头逃跑，欧洲当时的神权思想也急剧衰退，这也为自由、平和的思想发展带来了生机。