论文部分内容阅读
摘要：胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，具有发病率高， 转移率高， 死亡率高的三高特点。近年来，随着人们对胃癌细胞凋亡机制的深入研究，发现中药可以通过多种机制来促进胃癌细胞凋亡。如焦甘化汤、雷丸蛋白可通过线粒体通路促胃癌细胞凋亡。重楼总皂苷、中药黄芩所含的黄芩苷等可通过死亡受体通路诱导胃癌细胞凋亡。藤梨根、紫杉醇等可通过激活表达PTEN蛋白，进而促进癌细胞凋亡。红景天苷等可通过影响PI3K/AKT信号通路促胃癌细胞凋亡。
关键词：中药;胃癌;细胞凋亡;信号通路
胃癌是起源于胃上皮的恶性肿瘤，是一种常见的消化系统恶性肿瘤，尽管随着医疗技术的进步以及对幽门螺杆菌的根除，胃癌的发病率逐渐呈下降趋势，但仍是全球最致命的疾病之一。根据国家癌症中心发布的2018年全国最新癌症报告，胃癌占我国恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率占我国恶性肿瘤的第3位。
目前，已经有上市的中成藥用来辅助胃癌的治疗，如，雷丸片，复方天仙胶囊，六神丸等，但其作用机理仍不完全明确。在大力弘扬中医药文化的今天，对于胃癌细胞凋亡作用机制的研究有助于从更深层次揭示中药对胃癌靶向治疗作用，为治疗胃癌提供更加科学、客观和现代的手段与方法。现从以下四个通路来综述中药诱导胃癌细胞凋亡机制的研究进展。
1 线粒体通路
线粒体是细胞能量（ATP）产生的主要中枢，在细胞凋亡中起重要作用。有研究表明， 线粒体是细胞凋亡调控的中心，在各种致伤因素作用下可发生线粒体渗透性移位， 并最终导致线粒体双层膜之间的蛋白质， 如Cytochrome C、凋亡诱导因子 （AIF） 等进入细胞质， 启动细胞凋亡程序， 引起细胞凋亡。
焦甘化汤（JGT）是一种草药配方，它通过刺激G1细胞周期阻滞，然后通过线粒体损伤和激活caspases诱导细胞凋亡，有效地抑制了癌细胞的生长。赵肖涯等研究发现雷丸蛋白能明显抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖并诱导其凋亡，这与线粒体通路有关。
2 死亡受体通路
死亡受体信号通路最典型的是FAS/FASL信号通路。当细胞受到外来凋亡信号刺激时，细胞表面的FasL作用于相应的受体Fas，活化的Fas通过其死亡域聚集成簇并募集接头蛋白Fas相关死亡结构域后，便形成FasL-Fas-FADD凋亡复合物，进而使pro-caspase-8激活产生活性caspase-8，继而活化caspase-3，诱发细胞凋亡。
重楼总皂苷（PRTS）经体外实验证明， 可以通过Fas/FasL信号通路显著诱导人胃癌细胞MKN-45凋亡， 其机制与上调Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3有关。陈凤琴等人研究发现，中药黄芩所含的黄芩苷可以通过上调胃癌MGC-803和BGC-823细胞表面FAS和FASL，mRNA及蛋白的表达水平，增强FAS与FASL的相互识别，通过FAS触发胃癌细胞内部的凋亡程序，使细胞发生程序性死亡。
3 PTEN信号通路
PTEN是一种有效的肿瘤抑制因子，可通过外泌体分泌从细胞中排出，其在细胞内具有磷酸酶依赖性和磷酸酶非依赖性活性，控制着多种生物学过程，包括维持基因组稳定性、细胞存活、迁移、增殖和代谢，其可通过阻滞细胞周期进程、抑制肿瘤细胞增殖来促进肿瘤细胞凋亡。
高卓维等人研究表明，中药藤梨根对胃癌有治疗作用，藤梨根煎剂大鼠含药血清可抑制胃癌HGC-27细胞和胃癌AGS细胞增殖，并可能通过调控PTEN信号通路抑制胃癌细胞迁移和侵袭，达到其治疗胃癌的目的。还有研究发现紫杉醇联合冬凌草甲素衍生物可上调PTEN抑制AKT和MDM2磷酸化，导致p53积聚，从而促进胃癌细胞凋亡。
4 PI3K/AKT通路
近年来，越来越多的研究表明PI3K/AKT信号通路与肿瘤干细胞（CSC）生物学有关，此信号通路是胃癌发生发展中重要调控通路之一。PI3K/AKT通路在多种人类肿瘤中经常被激活，被认为是一种有前途的治疗靶点，其参与致癌转化的可能机制包括刺激增殖、存活、代谢重编程和侵袭/转移，以及抑制自噬和衰老。
从中药红景天提取的具有抗肿瘤活性的活性成分红景天苷可通过抑制PI3K/AKT信号通路来抵抗GC作用，促进细胞凋亡。中药槐耳中的槐耳清膏可以通过负性调控PI3K/Akt通路这一机制抑制胃癌腹膜转移。
5 小结与展望
近年来， 中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究一直是国内外肿瘤研究的一个热点， 目前的一些研究结果表明， 许多中药都有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，其机制也逐渐清楚。在胃癌综合治疗中，中医药可明显提高患者的生活质量，并延长生存期。这不仅为肿瘤的治疗提供了新的方法， 同时也为医药的发展开辟了新的途径。
目前，中药诱导癌细胞凋亡的相关作用机制逐渐清晰，但仍存在许多缺陷：第一，体外实验不能等同于体内实验抗癌的效果，而诱导胃癌细胞凋亡的实验大多为体外细胞实验，缺少药物在体内经过吸收及代谢的过程;第二，部分中药虽然有较好的抗癌效果，但不可忽视其毒副作用;第三，在临床中中药复方多用来辅助治疗胃癌，虽能够在一定程度上说明中药复方抗癌的机制，但不够深入和完善，难以从根本上阐明中药复方治疗胃癌的确切机理。
综上所述，针对胃癌的研究虽然取得了一定进展，但是仍有许多无法解决的问题。相信随着生物信息学、分子生物学等科学技术的进步与未来不断深入的研究，我们能在中药诱导胃癌细胞凋亡及相关信号通路调控机制研究将取得更多成果，为治疗疾病提供更有力的帮助，使我们的健康得到更好的保障。
参考文献：
[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018（06）. [2] 黄兆宇，武睿超，冉江华，等.线粒体调控细胞凋亡的相关研究综述[J].吉林医学，2018（07）.
[3] Kim A ， Im M ， Hwang Y H ， et al. Jaeumganghwa-Tang Induces Apoptosis via the Mitochondrial Pathway and Lactobacillus Fermentation Enhances Its Anti-Cancer Activity in HT1080 Human Fibrosarcoma Cells[J]. PLOS ONE，2015（10）.
[4] 趙肖涯，陆仲夏，杜丽君，等.雷丸蛋白pPeOp诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡机制研究[J].中国药理学通报，2017（09）.
[5] Choudhary GS， Al-Harbi S， Almasan A. Caspase-3 activation is a critical determinant of genotoxic stress-induced apoptosis[J]. Methods Mol Biol，2015，1219：1-9.
[6] 方海雁，龚晓燕，洪星辉，等.重楼总皂苷对人胃癌MKN-45细胞凋亡及Fas/FasL信号通路的影响[J].中国中药杂志，2015（07）.
[7] 陈凤琴，王宏伟，李海龙，等.黄芩苷通过死亡受体通路诱导胃癌MGC-803和BGC-823细胞凋亡[J].肿瘤，2015（12）.
[8] Naderali E， Khaki AA， Rad J S， et al. Regulation and modulation of PTEN activity[J]. Molecular Biology Reports， 2018， 45（6）：2869-2881.
[9] Lee YR， Chen M， Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor： new modes and prospects[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2018，19（9）：547-562.
[10] Aoki M ， Fujishita T. Oncogenic Roles of the PI3K/AKT/mTOR axis[J]. Current topics in microbiology and immunology， 2017， 407： 153-189.
[11] Wang SQ， Wang C， Chang LM， et al. Geridonin and paclitaxel actsynergistically to inhibit the proliferation of gastric cancer cells through ROS - mediated regulation of the PTEN/PI3K/Akt pathway [J]. Oncotarget， 2016（45）.
[12] Aoki M ， Fujishita T. Oncogenic Roles of the PI3K/AKT/mTOR axis[J]. Current topics in microbiology and immunology，2017（07）.
[13] Yang Lin，Yu Yanan，Zhang Qi， et al. Anti-gastric cancer effect of Salidroside through elevating miR-99a expression.[J]. Artificial cells， nanomedicine， and biotechnology，2019（01）.
[14] 汤加宁，程向东，徐志远，等.槐耳清膏负性调控PI3K/Akt通路抑制裸鼠胃癌腹膜转移[J].中华中医药杂志，2016（11）.
作者简介：梁佳琦（1999—），女，本科生，研究方向：医学实验技术。
通讯作者：朱振洪（1971—），男，博士，副教授，研究方向：中医药生物技术。
（作者单位：浙江中医药大学）
关键词：中药;胃癌;细胞凋亡;信号通路
胃癌是起源于胃上皮的恶性肿瘤，是一种常见的消化系统恶性肿瘤，尽管随着医疗技术的进步以及对幽门螺杆菌的根除，胃癌的发病率逐渐呈下降趋势，但仍是全球最致命的疾病之一。根据国家癌症中心发布的2018年全国最新癌症报告，胃癌占我国恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率占我国恶性肿瘤的第3位。
目前，已经有上市的中成藥用来辅助胃癌的治疗，如，雷丸片，复方天仙胶囊，六神丸等，但其作用机理仍不完全明确。在大力弘扬中医药文化的今天，对于胃癌细胞凋亡作用机制的研究有助于从更深层次揭示中药对胃癌靶向治疗作用，为治疗胃癌提供更加科学、客观和现代的手段与方法。现从以下四个通路来综述中药诱导胃癌细胞凋亡机制的研究进展。
1 线粒体通路
线粒体是细胞能量（ATP）产生的主要中枢，在细胞凋亡中起重要作用。有研究表明， 线粒体是细胞凋亡调控的中心，在各种致伤因素作用下可发生线粒体渗透性移位， 并最终导致线粒体双层膜之间的蛋白质， 如Cytochrome C、凋亡诱导因子 （AIF） 等进入细胞质， 启动细胞凋亡程序， 引起细胞凋亡。
焦甘化汤（JGT）是一种草药配方，它通过刺激G1细胞周期阻滞，然后通过线粒体损伤和激活caspases诱导细胞凋亡，有效地抑制了癌细胞的生长。赵肖涯等研究发现雷丸蛋白能明显抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖并诱导其凋亡，这与线粒体通路有关。
2 死亡受体通路
死亡受体信号通路最典型的是FAS/FASL信号通路。当细胞受到外来凋亡信号刺激时，细胞表面的FasL作用于相应的受体Fas，活化的Fas通过其死亡域聚集成簇并募集接头蛋白Fas相关死亡结构域后，便形成FasL-Fas-FADD凋亡复合物，进而使pro-caspase-8激活产生活性caspase-8，继而活化caspase-3，诱发细胞凋亡。
重楼总皂苷（PRTS）经体外实验证明， 可以通过Fas/FasL信号通路显著诱导人胃癌细胞MKN-45凋亡， 其机制与上调Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3有关。陈凤琴等人研究发现，中药黄芩所含的黄芩苷可以通过上调胃癌MGC-803和BGC-823细胞表面FAS和FASL，mRNA及蛋白的表达水平，增强FAS与FASL的相互识别，通过FAS触发胃癌细胞内部的凋亡程序，使细胞发生程序性死亡。
3 PTEN信号通路
PTEN是一种有效的肿瘤抑制因子，可通过外泌体分泌从细胞中排出，其在细胞内具有磷酸酶依赖性和磷酸酶非依赖性活性，控制着多种生物学过程，包括维持基因组稳定性、细胞存活、迁移、增殖和代谢，其可通过阻滞细胞周期进程、抑制肿瘤细胞增殖来促进肿瘤细胞凋亡。
高卓维等人研究表明，中药藤梨根对胃癌有治疗作用，藤梨根煎剂大鼠含药血清可抑制胃癌HGC-27细胞和胃癌AGS细胞增殖，并可能通过调控PTEN信号通路抑制胃癌细胞迁移和侵袭，达到其治疗胃癌的目的。还有研究发现紫杉醇联合冬凌草甲素衍生物可上调PTEN抑制AKT和MDM2磷酸化，导致p53积聚，从而促进胃癌细胞凋亡。
4 PI3K/AKT通路
近年来，越来越多的研究表明PI3K/AKT信号通路与肿瘤干细胞（CSC）生物学有关，此信号通路是胃癌发生发展中重要调控通路之一。PI3K/AKT通路在多种人类肿瘤中经常被激活，被认为是一种有前途的治疗靶点，其参与致癌转化的可能机制包括刺激增殖、存活、代谢重编程和侵袭/转移，以及抑制自噬和衰老。
从中药红景天提取的具有抗肿瘤活性的活性成分红景天苷可通过抑制PI3K/AKT信号通路来抵抗GC作用，促进细胞凋亡。中药槐耳中的槐耳清膏可以通过负性调控PI3K/Akt通路这一机制抑制胃癌腹膜转移。
5 小结与展望
近年来， 中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究一直是国内外肿瘤研究的一个热点， 目前的一些研究结果表明， 许多中药都有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，其机制也逐渐清楚。在胃癌综合治疗中，中医药可明显提高患者的生活质量，并延长生存期。这不仅为肿瘤的治疗提供了新的方法， 同时也为医药的发展开辟了新的途径。
目前，中药诱导癌细胞凋亡的相关作用机制逐渐清晰，但仍存在许多缺陷：第一，体外实验不能等同于体内实验抗癌的效果，而诱导胃癌细胞凋亡的实验大多为体外细胞实验，缺少药物在体内经过吸收及代谢的过程;第二，部分中药虽然有较好的抗癌效果，但不可忽视其毒副作用;第三，在临床中中药复方多用来辅助治疗胃癌，虽能够在一定程度上说明中药复方抗癌的机制，但不够深入和完善，难以从根本上阐明中药复方治疗胃癌的确切机理。
综上所述，针对胃癌的研究虽然取得了一定进展，但是仍有许多无法解决的问题。相信随着生物信息学、分子生物学等科学技术的进步与未来不断深入的研究，我们能在中药诱导胃癌细胞凋亡及相关信号通路调控机制研究将取得更多成果，为治疗疾病提供更有力的帮助，使我们的健康得到更好的保障。
参考文献：
[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018（06）. [2] 黄兆宇，武睿超，冉江华，等.线粒体调控细胞凋亡的相关研究综述[J].吉林医学，2018（07）.
[3] Kim A ， Im M ， Hwang Y H ， et al. Jaeumganghwa-Tang Induces Apoptosis via the Mitochondrial Pathway and Lactobacillus Fermentation Enhances Its Anti-Cancer Activity in HT1080 Human Fibrosarcoma Cells[J]. PLOS ONE，2015（10）.
[4] 趙肖涯，陆仲夏，杜丽君，等.雷丸蛋白pPeOp诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡机制研究[J].中国药理学通报，2017（09）.
[5] Choudhary GS， Al-Harbi S， Almasan A. Caspase-3 activation is a critical determinant of genotoxic stress-induced apoptosis[J]. Methods Mol Biol，2015，1219：1-9.
[6] 方海雁，龚晓燕，洪星辉，等.重楼总皂苷对人胃癌MKN-45细胞凋亡及Fas/FasL信号通路的影响[J].中国中药杂志，2015（07）.
[7] 陈凤琴，王宏伟，李海龙，等.黄芩苷通过死亡受体通路诱导胃癌MGC-803和BGC-823细胞凋亡[J].肿瘤，2015（12）.
[8] Naderali E， Khaki AA， Rad J S， et al. Regulation and modulation of PTEN activity[J]. Molecular Biology Reports， 2018， 45（6）：2869-2881.
[9] Lee YR， Chen M， Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor： new modes and prospects[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2018，19（9）：547-562.
[10] Aoki M ， Fujishita T. Oncogenic Roles of the PI3K/AKT/mTOR axis[J]. Current topics in microbiology and immunology， 2017， 407： 153-189.
[11] Wang SQ， Wang C， Chang LM， et al. Geridonin and paclitaxel actsynergistically to inhibit the proliferation of gastric cancer cells through ROS - mediated regulation of the PTEN/PI3K/Akt pathway [J]. Oncotarget， 2016（45）.
[12] Aoki M ， Fujishita T. Oncogenic Roles of the PI3K/AKT/mTOR axis[J]. Current topics in microbiology and immunology，2017（07）.
[13] Yang Lin，Yu Yanan，Zhang Qi， et al. Anti-gastric cancer effect of Salidroside through elevating miR-99a expression.[J]. Artificial cells， nanomedicine， and biotechnology，2019（01）.
[14] 汤加宁，程向东，徐志远，等.槐耳清膏负性调控PI3K/Akt通路抑制裸鼠胃癌腹膜转移[J].中华中医药杂志，2016（11）.
作者简介：梁佳琦（1999—），女，本科生，研究方向：医学实验技术。
通讯作者：朱振洪（1971—），男，博士，副教授，研究方向：中医药生物技术。
（作者单位：浙江中医药大学）