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顺铂的耐药性存在多种机制，包括顺铂蓄积降低、谷胱甘肽（ＧＳＨ）和金属硫蛋白水平增加、ＤＮＡ修复增强等，凋亡过程中至癌基因的表达和信号转导通路的改变也与顺铂的耐药性有关。在这些机制中，顺铂蓄积降低最常见，使用ＤＮＡ修复抑制剂及能增加顺铂蓄积和降低ＧＳＨ的药物可增加对顺铂的敏感性，但是，所试验的药物均不能完全逆转顺铂的耐药性。这表明，体外试验中同一细胞系中产生了多种耐药机制。