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【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）3
[摘要] 目的 系统的评价索拉非尼联合TACE与单独应用TACE两种治疗方法对中国中晚期肝细胞癌患者的疗效。方法 用“TACE”或“肝动脉化疗栓塞”和“多吉美”或“索拉非尼”和“肝癌”或“肝细胞癌”或“肝肿瘤”检索中国期刊全文数据库，中文科技期刊全文数据库，万方数据库，Pubmed。（时间为2004年1月-2014年10月），同时检索可纳入文献的参考文献。对纳入的文献作出评价后提取数据，用RevMan5.0软件进行统计学分析。结果 纳入7项随机对照试验，共计556例患者。meta分析的结果显示，索拉非尼联合TACE与单独应用TACE治疗中国中晚期肝细胞癌患者相比较，在客观缓解率（OR=2.14，95%CI：1.45-3.15）、疾病控制率（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）、1年生存率（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）及2年生存率（OR=4.55，95%CI：2.28-9.07）方面的差异均有统计学意义。结论 索拉非尼联合TACE与单独应用TACE相比较，能提高中国中晚期肝细胞癌患者的疗效。
[关键词] 索拉非尼；肝动脉化疗栓塞；肝细胞癌；
[中图分类号] R735.7
原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率及死亡率均有所增加。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的一种类型，其最主要的病因为肝炎病毒感染。对于不能手术的HCC患者，经皮肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）常被作为首选的治疗方式[1]。但TACE治疗效果较为短暂且易导致HCC的复发及转移，单独应用不能取得理想效果。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，能同时抑制肿瘤血管生成及抗肿瘤细胞增殖[2]。故两者联合可提高中晚期HCC患者的远期疗效。本研究旨在系统的评价索拉非尼联合TACE与单独应用TACE在治疗中国中晚期肝细胞癌的疗效的差异。
1 资料与方法
1.1 检索策略 用“TACE”或“肝动脉化疗栓塞”和“多吉美”或“索拉非尼”和“肝癌”或“肝细胞癌”或“肝肿瘤”多次检索中国期刊全文数据库，中文科技期刊全文数据库，万方数据库，Pubmed。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
1.2.2 研究对象；经临床、影像学检查、血清甲胎蛋白（AFP）或病理检查，确诊的不能行手术治疗的中国中晚期HCC患者，卡氏评分>60分，心、肺、肾等重要脏器功能基本正常，未合并其他严重的内科疾病，Child—Pugh分级为A或B级，预计生存期超过3个月。
1.2.3 干预措施 索拉非尼联合TACE（1组）对比单独TACE（2组）
1.2.4 结局测量指标 客观缓解率（即完全缓解和部分缓解总和），疾病控制率（即完全缓解、部分缓解和病情稳定总和），1年生存率。
1.3 文献筛选和资料提取 经2位研究员交叉核对所以纳入的RCT，经讨论或第3人解决分歧。提取信息资料主要包括：①一般资料：题目、作者、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③结局指标。
1.4 文献质量评价 采用Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，对以下质量评价标准进行评价：①随机分配；②隐藏分配方案；③对实验对象、治疗方案实施者和实验结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤非选择性报告实验结果；⑥无其它偏倚。完全满足上述质量标准，其发生各种偏倚的可能性最小。
1.5 统计学方法 采用Cochrane协作组提供的Revman 5.0软件进行meta分析，计数资料采用优势比（odds ratio，OR）为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（meandifference，MD）。各效应量均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型进行meta分析；存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%）.
2 结果
2.1 检索结果 初检到相关文献153篇，排除重复、非随机对照试验、不符合纳入标准、无测量指标数据及数据错误的文献后，最终共纳入RCT研究7篇【3-9】。7项RCT研究共纳入患者556例，进入分析的研究两组一般情况均具有可比性。（表1）
2.2 质量评价 纳入的7项研究均为随机对照试验，采用Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，对纳入研究质量评价结果如下。（图1）
2.3 meta分析
2.3.1 客观缓解率（图2） 各研究均报道了客观缓解率，研究间无统计学异质性（P=0.95，I2=0%），meta分析的结果显示，两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=2.14，95%CI：1.45-3.15）。
2.3.2 疾病控制率（图3） 各研究均报道了疾病控制率，研究间无统计学异质性（P=0.30，I2=17%），meta分析的结果显示，两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）。
2.3.3 1年生存率（图4） 共有4项研究[3、5、6、9]报道了1年生存率，各研究间无统计学异质性（P=0.34，I2=10%），meta分析的结果显示，两方案在1年生存率方面的差异有统计学意义（OR=3.27，95%CI：2.06-5.22）。 2.3.4 2年生存率（图5） 共有2项研究[3、6]报道了2年生存率，各研究间无统计学异质性（P=0.78，I2=0%），meta分析的结果显示，两方案在2年生存率方面的差异有统计学意义（OR=4.55，95%CI：2.28-9.07）。
3. 讨论
以TACE为代表的介入治疗是目前肝癌治疗的主要方法，能抑制肿瘤生长，阻止肿瘤进一步恶化。但TACE治疗后大多数癌结节不能完全坏死，不能明显提高远期疗效，且术后并发症多见。
索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，既能抑制RAF/MEK/ERK信号传导途径，又能阻断血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的活化，从而抑制肿瘤生长，阻断肿瘤新生血管的形成，从而起到双重抗肿瘤作用。2007年第43届ASCO会议上，Llovet等报告了SHARP研究，显示索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者OS。
上述meta分析显示，索拉非尼联合TACE与单独应用TACE治疗中国中晚期肝细胞癌患者相比较，在客观缓解率、疾病控制率、1年生存率及2年生存率方面的差异均有统计学意义。而对于联合组不良反应的出现，各纳入研究均有报道，以腹泻、手足综合征、高血压以及皮疹最为多见，但均可以通过降低索拉非尼剂量及给予对症处理后好转甚至消失。本研究纳入实验均为RCT，同质性较好，但各研究在索拉非尼给药时间及TACE具体用药方面不尽相同，同时7项研究总纳入的我国中晚期HCC患者数量相对较少，仍需多地区类似的高质量的实验进一步比较两方案的疗效及不良反应。
综上所述，索拉非尼联合TACE能明显提高中国中晚期HCC患者的疗效，且安全性可靠，值得临床推广使用。
参考文献
[1] Bruix J，Sherman M，American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma：an update.Hepatology.2011；53（3）：1020-1022.
[2] 陈四明，王豫山，谢辉.索拉非尼联合TACE治疗老年原发性肝癌的临床观察[J].中国现代医学杂志，2012，22（25）：71-73.
[3] 郭予武.肝动脉栓塞化疗术联合小分子靶向治疗晚期肝癌临床疗效观察[J].中国医学工程，2012，20（6）：11-13.
[4] 孙恒，韩文杰.TACE联合索拉非尼对不能手术切除肝细胞肝癌的疗效分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（5）：486-488.
[5] 叶新平，彭涛，尚丽明，等.TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞性肝癌的临床研究[J].中国癌症防治杂志，2013，5（3）：242-245.
[6] 于建伟，张丽红.TACE联合分子靶向药物治疗肝细胞癌的疗效观察[J].中国实用医药，2011，6（31）：180-181.
[7] 周仁贵，周锡建，李相勇，等.索拉非尼联合化疗栓塞治疗晚期原发性肝癌的疗效分析[J].现代生物医学进展，2014，14（13）：2494-2496.
[8] 李倩，杜佳，关鹏，等.中国2008年肝癌发病、死亡和患病情况的估计与预测[J].中华流行病学杂志，2012，33（6）：554-557
[9] Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.
1冯悦，第一作者，女，承德医学院研究生.
2杨雁鸿，通讯作者，女，医学硕士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：主要从事肿瘤化疗及综合治疗的研究工作。
[摘要] 目的 系统的评价索拉非尼联合TACE与单独应用TACE两种治疗方法对中国中晚期肝细胞癌患者的疗效。方法 用“TACE”或“肝动脉化疗栓塞”和“多吉美”或“索拉非尼”和“肝癌”或“肝细胞癌”或“肝肿瘤”检索中国期刊全文数据库，中文科技期刊全文数据库，万方数据库，Pubmed。（时间为2004年1月-2014年10月），同时检索可纳入文献的参考文献。对纳入的文献作出评价后提取数据，用RevMan5.0软件进行统计学分析。结果 纳入7项随机对照试验，共计556例患者。meta分析的结果显示，索拉非尼联合TACE与单独应用TACE治疗中国中晚期肝细胞癌患者相比较，在客观缓解率（OR=2.14，95%CI：1.45-3.15）、疾病控制率（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）、1年生存率（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）及2年生存率（OR=4.55，95%CI：2.28-9.07）方面的差异均有统计学意义。结论 索拉非尼联合TACE与单独应用TACE相比较，能提高中国中晚期肝细胞癌患者的疗效。
[关键词] 索拉非尼；肝动脉化疗栓塞；肝细胞癌；
[中图分类号] R735.7
原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率及死亡率均有所增加。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的一种类型，其最主要的病因为肝炎病毒感染。对于不能手术的HCC患者，经皮肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）常被作为首选的治疗方式[1]。但TACE治疗效果较为短暂且易导致HCC的复发及转移，单独应用不能取得理想效果。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，能同时抑制肿瘤血管生成及抗肿瘤细胞增殖[2]。故两者联合可提高中晚期HCC患者的远期疗效。本研究旨在系统的评价索拉非尼联合TACE与单独应用TACE在治疗中国中晚期肝细胞癌的疗效的差异。
1 资料与方法
1.1 检索策略 用“TACE”或“肝动脉化疗栓塞”和“多吉美”或“索拉非尼”和“肝癌”或“肝细胞癌”或“肝肿瘤”多次检索中国期刊全文数据库，中文科技期刊全文数据库，万方数据库，Pubmed。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
1.2.2 研究对象；经临床、影像学检查、血清甲胎蛋白（AFP）或病理检查，确诊的不能行手术治疗的中国中晚期HCC患者，卡氏评分>60分，心、肺、肾等重要脏器功能基本正常，未合并其他严重的内科疾病，Child—Pugh分级为A或B级，预计生存期超过3个月。
1.2.3 干预措施 索拉非尼联合TACE（1组）对比单独TACE（2组）
1.2.4 结局测量指标 客观缓解率（即完全缓解和部分缓解总和），疾病控制率（即完全缓解、部分缓解和病情稳定总和），1年生存率。
1.3 文献筛选和资料提取 经2位研究员交叉核对所以纳入的RCT，经讨论或第3人解决分歧。提取信息资料主要包括：①一般资料：题目、作者、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③结局指标。
1.4 文献质量评价 采用Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，对以下质量评价标准进行评价：①随机分配；②隐藏分配方案；③对实验对象、治疗方案实施者和实验结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤非选择性报告实验结果；⑥无其它偏倚。完全满足上述质量标准，其发生各种偏倚的可能性最小。
1.5 统计学方法 采用Cochrane协作组提供的Revman 5.0软件进行meta分析，计数资料采用优势比（odds ratio，OR）为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（meandifference，MD）。各效应量均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型进行meta分析；存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%）.
2 结果
2.1 检索结果 初检到相关文献153篇，排除重复、非随机对照试验、不符合纳入标准、无测量指标数据及数据错误的文献后，最终共纳入RCT研究7篇【3-9】。7项RCT研究共纳入患者556例，进入分析的研究两组一般情况均具有可比性。（表1）
2.2 质量评价 纳入的7项研究均为随机对照试验，采用Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，对纳入研究质量评价结果如下。（图1）
2.3 meta分析
2.3.1 客观缓解率（图2） 各研究均报道了客观缓解率，研究间无统计学异质性（P=0.95，I2=0%），meta分析的结果显示，两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=2.14，95%CI：1.45-3.15）。
2.3.2 疾病控制率（图3） 各研究均报道了疾病控制率，研究间无统计学异质性（P=0.30，I2=17%），meta分析的结果显示，两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=5.49，95%CI：3.58-8.43）。
2.3.3 1年生存率（图4） 共有4项研究[3、5、6、9]报道了1年生存率，各研究间无统计学异质性（P=0.34，I2=10%），meta分析的结果显示，两方案在1年生存率方面的差异有统计学意义（OR=3.27，95%CI：2.06-5.22）。 2.3.4 2年生存率（图5） 共有2项研究[3、6]报道了2年生存率，各研究间无统计学异质性（P=0.78，I2=0%），meta分析的结果显示，两方案在2年生存率方面的差异有统计学意义（OR=4.55，95%CI：2.28-9.07）。
3. 讨论
以TACE为代表的介入治疗是目前肝癌治疗的主要方法，能抑制肿瘤生长，阻止肿瘤进一步恶化。但TACE治疗后大多数癌结节不能完全坏死，不能明显提高远期疗效，且术后并发症多见。
索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，既能抑制RAF/MEK/ERK信号传导途径，又能阻断血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的活化，从而抑制肿瘤生长，阻断肿瘤新生血管的形成，从而起到双重抗肿瘤作用。2007年第43届ASCO会议上，Llovet等报告了SHARP研究，显示索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者OS。
上述meta分析显示，索拉非尼联合TACE与单独应用TACE治疗中国中晚期肝细胞癌患者相比较，在客观缓解率、疾病控制率、1年生存率及2年生存率方面的差异均有统计学意义。而对于联合组不良反应的出现，各纳入研究均有报道，以腹泻、手足综合征、高血压以及皮疹最为多见，但均可以通过降低索拉非尼剂量及给予对症处理后好转甚至消失。本研究纳入实验均为RCT，同质性较好，但各研究在索拉非尼给药时间及TACE具体用药方面不尽相同，同时7项研究总纳入的我国中晚期HCC患者数量相对较少，仍需多地区类似的高质量的实验进一步比较两方案的疗效及不良反应。
综上所述，索拉非尼联合TACE能明显提高中国中晚期HCC患者的疗效，且安全性可靠，值得临床推广使用。
参考文献
[1] Bruix J，Sherman M，American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma：an update.Hepatology.2011；53（3）：1020-1022.
[2] 陈四明，王豫山，谢辉.索拉非尼联合TACE治疗老年原发性肝癌的临床观察[J].中国现代医学杂志，2012，22（25）：71-73.
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[4] 孙恒，韩文杰.TACE联合索拉非尼对不能手术切除肝细胞肝癌的疗效分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（5）：486-488.
[5] 叶新平，彭涛，尚丽明，等.TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞性肝癌的临床研究[J].中国癌症防治杂志，2013，5（3）：242-245.
[6] 于建伟，张丽红.TACE联合分子靶向药物治疗肝细胞癌的疗效观察[J].中国实用医药，2011，6（31）：180-181.
[7] 周仁贵，周锡建，李相勇，等.索拉非尼联合化疗栓塞治疗晚期原发性肝癌的疗效分析[J].现代生物医学进展，2014，14（13）：2494-2496.
[8] 李倩，杜佳，关鹏，等.中国2008年肝癌发病、死亡和患病情况的估计与预测[J].中华流行病学杂志，2012，33（6）：554-557
[9] Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.
1冯悦，第一作者，女，承德医学院研究生.
2杨雁鸿，通讯作者，女，医学硕士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：主要从事肿瘤化疗及综合治疗的研究工作。